急性冠状动脉综合征
ACS是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征,主要包括UA、 NSTEMI以及STEMI。动硬化不稳定斑块破裂或糜烂导致冠状动脉内血栓形成,被认为是大多数ACS发病的主要病理基础。血小板激活在其发病过程中起着非常重要的作用。
不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死
UA/NSTEMI是由于动脉粥样斑块破裂或糜烂,伴有不同程度的表面血栓形成、血管痉挛及远端血管栓塞所导致的一组临体症状,合称为非ST段拍高型急性冠脉综合征。 UA/NSTEMI的病因和临床表现相似但程度不同主要不同表现在缺血严重程度以及是否导致
心肌损害。
一、UA没有STEMI的特征性心电图动态演变的临床特点，根据临床表现可以分为以下三种：
静息型心绞痛 发作于休息时,持续时间通常>20分钟
初发型心绞痛 通常在首发症状1-2个月内、很轻的体力活动可诱发，程度至少达到CCSIII级
恶化性心绞痛 在相对稳定的劳力性心经痛基础上心绞痛逐渐增强(疼痛更剧烈
时间更长或更频繁按CCS分级至少增加I级水平,程度至少CCSIII级
少部分UA患者心绞痛作有明显的诱发因素:
①增加心肌氧耗:感染、甲状腺功能亢进或心律失常:
②减少冠状动脉血流:低血压;
③血液携氧能力下降:贫血和低氧血症。
以上情况称为继发性UA( secondary UA)。
变异型心绞痛特征为静息心绞痛,表现为一过性ST段动态改变(抬高),是UA的一种特殊类型,其发病机制为冠状动脉痉挛;不过,部分冠状动脉痉挛导致的心肌缺血在心电图上可表现为ST段压低。
2、 UA/ NSTEMI病理特征 为不稳定粥样硬化斑块破裂或糜烂基础上血小板聚集、并发血栓形成冠状动脉痉挛收缩、微血管栓塞导致急性或亚急性心肌供氧的减少和缺血加重。虽然也可因劳力负荷诱发,但劳力负荷中止后胸痛并不能缓解。其中, NSTEMI常因心肌严重的持续性缺血导致心肌坏死,病理上出现灶性或心内膜下心肌坏死。
3、 临床表现
（1） UA患者胸部不适的性质与典型的稳定型心绞痛相似,通常程度更重,持续时间更长,可达数十分钟,胸痛在休息时也可发生。
如下临床表现有助于诊断UA:
诱发心绞痛的体力活动阈值突然或持久降低:
心绞痛发生频率、严重程度和持续时间增加;
出现静息或夜间心绞痛;
胸痛放射至附近的或新的部位；
发作时伴有新的相关症状,如出汗、恶心时:心悸或呼吸困难。常规休息或舌下含服硝酸甘油只能暂时甚至不能完全缓解症状。老年女性和糖尿病患者中多见。
（2） 体征 体检可发现一过性第三心音或第四心音,以及由于二尖瓣返流引起的一过性收缩期杂音，这些非特异性体征也可出现在稳定性心绞痛或心肌梗死患者，但详细的体格检查可发现潜在的加重心肌缺血的因素,并成为判断预后非常重要的依据。
四、实验室和辅助检查
1、心电图不仅可以帮助诊断,而且根据其异常的严重程度和范围可以提供预后信息。症状发作时的心电图尤其有意义,与之前心电图对比,可提高心电图异常的诊断价值。大多数患者胸痛发作时有一过性ST段(抬高或压低)和T波(低平或倒置)改变,其中ST段的动态改变(≥0.1mV）的抬高或压低)是严重冠状动脉疾病的表现,可能会发生急性心肌梗死或猝死。不常见的心电图表现为U波的倒置。
通常上述心电图动态改变可随着心绞痛的缓解而完全或部分消失。若心电图改变持续12小时以上,则提示 NSTEMI的可能。若患者具有稳定型心绞痛的典型病史或冠心病诊断明确(既往有心肌梗死,冠状动脉造影提示狭窄或非侵入性试验阳性),即使没有心电图改变,也可以根据临床表现作出UA的诊断。
2、连续心电监护
一过性急性心肌缺血并不一定表现为胸痛,出现胸痛症状前就可发生心肌缺血。连续的心电监测可发现无症状或心绞痛发作时的ST段改变。在广泛应用阿司匹林和肝素之前,超过60%的患者曾有无症状的ST段压低;应用阿司匹林和肝素治疗后,短暂的ST段偏移的检出率下降至5%-20%。连续24小时心电监测发现,85%-90%的心肌缺血可不伴有心绞痛症状。
3、冠状动脉造影和其他侵入性检查
冠状动脉造影能提供详细的血管相关信息,帮助指导治疗并评价预后。在长期稳定型心绞痛基础上出现的UA患者常有多支冠状动脉病变,而新发作的静息心绞痛患者可能只有单支冠状动脉病变。在所有的UA患者中,3支血管病变占40%,2支血管病变占20%,左冠状动脉主干病变约占20%,单支血管病变约占10%,没有明显血管狭窄占10%。在冠状动脉造影正常或无阻塞性病变的UA患者中,有些患者的心绞痛诊断可能为误诊;
在另外一些患者中,胸痛可能为冠脉痉挛、冠脉内血栓自发性溶解、微循环灌注障碍所致。冠脉内超声显像和光学相干断层显像可以准确提供斑块分布、性质、大小和有否斑块破溃及血栓形成等更准确的粥样硬化斑块信息
4、心脏标志物检查
心脏肌钙蛋白(cTn)T及I较传统的CK和CK-MB更为敏感、更可靠,根据最新的欧洲和美国心肌梗死新定义,在症状发生后24小时内,cTn的峰值超过正常对照值的99个百分位需考虑NSTEMI的诊断。另外,cTm阴性者需考虑由于骨骼肌损伤所导致的CK-MB升高。
临床上UA的诊断主要依靠临床表现以及发作时心电图ST-T的动态改变,如cTn阳性意味该患者已发生少量心肌损伤,相比cTn阴性的患者其预后较差。
5、胸部Ⅹ线、心脏超声和放射性核素检查的结果和稳定型心绞痛患者的结果相似,但阳性发现率更高。
五、诊断
根据病史典型的心绞痛症状、典型的缺血性心电图改变(新发或一过性ST段压低≥0.1mV,或T波倒置≥0.2mV)以及心肌损伤标记物(cTnT、cTnI或CK-MB)测定,可以作出UA/NSTEMI诊断。
诊断未明确的不典型的患者而病情稳定者,可以在出院前作负荷心电图或超声心动图、核素心肌灌注显像、冠状动脉造影等检查。冠状动脉造影仍是诊断冠心病的方法,可以直接显示冠状动脉狭窄程度,对决定治疗策略有重要意义。尽管 UA/NSTEMI发病机制相似急性NSTEMI，但两者的治疗原则有所不同,因此需要鉴别诊断。与其他疾病的鉴别诊断参见'稳定型心绞痛'部分。
UA/NSTEMI患者临床表现严重程度不一,主要是由于基础的冠状动脉粥样病变的严重程度和病变累及范围不同,同时形成急性血栓(进展至急性STEMI的危险性不同。为选择个体化的治疗方案,必须尽早进行危险分层。
GRACE风险模型纳入了年龄、充血性心力衰竭史、心肌梗死史、静息时心率、收缩压、血清肌酐、心电图ST段偏离、心肌损伤标志物升高以及是否行血运重建等参数,可用于 UA/NASTEMI的风险评估。
根据心绞痛的特点和基础病因,对UA提出以下分级，详细的危险分层根据患者的年龄、心血管危险因素、心绞痛严重程度和发作时间、心电图、心脏损伤标志物和有无心功能改变等因素做出。
不稳定型心绞痛严重程度分)级：
严重程度：
I级 严重的初发型心绞痛或恶化型心绞痛,无静息疼痛。
Ⅱ级 亚急性静息型心绞痛(一个月内发生过,但48小时内无发作)
Ⅲ级 急性静息型心绞痛(在48小时内有发作)
临床环境：
A 继发性心绞痛,在冠状动脉狭窄基础上,存在加剧心肌缺血的冠状动脉以外的疾病
B 原发性心绞痛,无加剧心肌缺血的冠状动脉以外的疾病
C 心肌梗死后心绞痛,心肌梗死后两周内发生的不稳定型心绞痛
6、 治疗
1、治疗原则
UA/ NSTEMI是严重、具有潜在危险的疾病,其治疗主要有两个目的:即刻缓解缺血和预防严重不良反应后果(即死亡或心肌梗死或再梗死)。其治疗包括抗缺血治疗、抗血栓治疗和根据危险度分层进行有创治疗。
对可疑UA者的第一步关键性治疗就是在急诊室作出恰当的检查评估,按轻重缓急送至适当的部门治疗,并立即开始抗栓和抗心肌缺血治疗;心电图和心肌标志物正常的低危患者在急诊经过一段时间治疗观察后可进行运动试验,若运动试验结果阴性,可以考虑出院继续药物治疗，反之大部分UA患者应入院治疗。
对于进行性缺血且对初始药物治疗反应差的者,以及血液动力学不稳定的患者,均应入心脏监护室(CCU)加强监测和治疗。
2、 一般治疗
患者应立即卧床休息,消除紧张情绪和顾虑,保持环境安静,可以应用小剂量的镇静剂和抗焦虑药物,约半数患者通过上述处理可减轻或缓解心绞痛。对于有发绀、呼吸困难或其他高危表现患者,给予吸氧,监测血氧饱和度(SaO2),维持SaO2>90%。同时积极处理可能引起心肌耗氧量增加的疾病,如感染、发热、甲状腺功能亢进、贫血、低血压、心力衰竭、低氧血症、肺部感染和快速型心律失常(增加心肌耗氧量)和严重的缓慢型心律失常(减少心肌灌注)。
3、药物治疗
（1）、抗心肌缺血药物：主要目的是为减少心肌耗氧量(减慢心率、降低血压或减弱左心室收缩力)或扩张冠状动脉,缓解心绞痛发作。
①硝酸酯类药物:硝酸酯类药物扩张静脉降低心脏前负荷,并降低左心室舒张末压、降低心肌耗氧量，改善左心室局部和整体功能。此外,硝酸酯类药物可扩张正常和粥样硬化的冠脉,缓解心肌缺血。心绞痛发作时,可舌下含服硝酸甘油,每次0.5mg,必要时每间隔3分钟可以连用3次,若仍无效,可静脉应用硝酸甘油或硝酸异山梨酯。
静脉应用硝酸甘油以5~10ug/ min开始,持续滴注,每5-10分钟增加10μg/mim,直至症状缓解或出现明显副作用(头痛或低血压,收缩压低于90mmHg或相比用药前平均动脉压下降30mmHg),200μg/min为一般最大推荐剂量。目前建议静脉应用硝酸甘油,在症状消失12-24小时后改用口服制剂。在持续静脉应用硝酸甘油24-48小时内可出现药物耐受。常用的口服硝酸酯类药物包括硝酸异山梨酯和5-单硝酸异山梨酯。
②β受体拮抗剂:主要作用于心肌的β受体而降低心肌耗氧量,减少心肌缺血
反复发作,减少心肌梗死的发生,对改善近、远期预后均有重要作用。应尽早用于所有无禁忌证的UA/NSTEMI患者。少数高危患者,可先静脉使用,后改口服;中度症低度危险患者主张直接口服。对于已服用硝酸酯或该通道阻滞剂仍发生 UA/NSTMI的患者加用β受体拮抗剂可减少有症状和无症状心肌缺血发作的突度和持续时间。
建议选择具有心脏β1受体选择性的药物如美托洛尔和比索洛尔。艾司洛尔是一种快速作用的β受体抗剂,可以静脉使用,安全而有效,甚至可用于左心功能减退的患者,药物作用板停药后20分钟内消失。口服β受体拮抗剂的剂量应个体化,可调整到患者安静时心率50-60次/分。在已服用β受体括抗剂仍发生UA的患者,除非存在禁忌证,否则无需停药.
③钙通道阻滞剂:可有效减轻心绞痛症状,可以作为治疗持续性心肌缺血的次选药物钙通道阻滞剂为血管痉挛性心绞痛的首选药物,能有效降低心绞痛的发生率。足量β剂与硝酸脂类药物治疗后仍不能控制缺血症状的患者可口服长效钙通道阻滞剂。钙通道阻滞剂与β受体抗剂联合应用或两者与硝酸酯类药物联合应用,可有效减轻胸痛,减少近期死亡的危险,减少急性心肌梗死和急诊冠状动脉手术的需要。
但大规模临床试验荟萃分析表明,钙通道阻滞剂单独应用于UA不能预防急性心肌梗死的发生和减低病死率;此外,对心功能不全的患者,应用β受体拮抗剂以后加用钙通道阻滞剂应特别谨慎。维拉帕米和β受体拮抗剂均有负性传导作用,不宜联合使用。
2.抗血小板治疗
(1)阿司匹林:除非有禁忌证,所有UA/NTEMI患者均应尽早使用阿司匹林,首次口服非肠溶制剂或嚼服肠溶制剂300mg随后75-100mg,每日一次长期维持。
(2)ADP受体拮抗剂通过阻断血小板的P2Y12受体抑制ADP诱导的血小板活化,与阿司匹林的作用机制不同,联合应用可以提高抗血小板疗效。 UA/NSTEMI患者建议联合使用阿司匹林和ADP受体拮抗剂,维持12个月。
第一代ADP受体拮抗剂包括噻氯吡啶和氯吡格雷,不可逆抑制ADP受体,噻氯吡啶250mg,2次/日,但由于其骨髓抑制等严重副作用已经很少使用。氯吡格雷首剂可用300-600mg的负荷量,随后75mg,1次/日,副作用小,作用快,已代替噻氯吡啶或用于不能耐受阿司匹林的患者作为长期使用,以及植入支架术后和阿司匹林联用。
新一代ADP受体拮抗剂包括普拉格雷( prasugrel)和替格瑞洛( ticagrelor),普拉格雷不可逆抑制ADP受体,对冠状动脉病变明确拟行PC治疗的患者,首次60mg负荷量,维持剂量10mg,每日一次,禁用于有卒中或短暂脑缺血发作病史和年龄75岁者,因出血风险升高。替格瑞洛是可逆性的ADP受体拮抗剂,起效更快,除有严重心动过缓者外,可用于所有UA/ NSTEMI的治疗,首次180mg负荷量,维持剂量90mg,2次/。
(3) 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂:激活的血小板通过GP IIb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合,导致血小板血栓的形成,这是血小板聚集的最后、唯一途径。阿昔单抗为直接抑制CPⅡb/Ⅲa受体的单克隆抗体,在血小板激活起重要作用的情况下,特别是进行介入治疗时,能有效地与血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受体结合,从而抑制血小板的聚集,其口服制剂作用尚不确定。
(4) 人工合成的拮抗剂包括替罗非班、依替巴肽和拉米非班,主要用于计划接受PCI手术的患者。
3. 抗凝治疗：抗凝治疗常规应用于中危和高危的 UA/NSTEMI患者中,常用的抗凝药包括普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠和比伐卢定。
(1) 普通肝素:肝素的推荐用量是静脉注射80IU/kg后,以15-18IU/(kg·h)的速度静脉滴注维持,治疗过程中在开始用药或调整剂量后6小时需监测激活部分凝血酶时间(APTT,调整肝素用量,一般使APTT控制在45-70秒,为对照组的1.5~2倍。静脉应用肝素2-5天为宜后可改为皮下注射肝素5000-7500IU,每日2次,再治疗1--2天。
肝素对富含血小板的白色血栓作用较小,并且作用可由于肝素与血浆蛋白高结合率而受影响。未口服阿司匹林的患者停用肝素后可能发生缺血症状的反跳,这是因为停用肝素后引发继发性凝血酶活性的增高,逐雨停用肝素可能会减少上述现象。由于存在发生肝素诱导的血小板减少症的可能,在肝素使用过程中需监测血小板。
(2)低分子肝素:与普通肝素相比,低分子肝素在降低心脏事件发生方面有更优或相等的疗效。低分子肝素具有强烈的抗Xa因子及IIa因子活性的作用,并且可以根据体重和肾功能调节剂量,皮下应用,不需要实验室监测,故具有疗效更肯定、使用更方便的优点。常用药物包括依诺肝素、达肝素和那曲肝素等。
（3）磺达肝癸钠:是选择性Xa因子间接抑制剂。用于 UA/NSTEMI的抗凝治疗不仅能有效减少心血管事件,而且大大降低出血风险。皮下注射2.5mg,每日一次,采用保守策略的患者尤其在出血风险增加时作为抗凝药物的首选。对需行PC的患者,术中需要追加普通肝素抗凝。
(4)比伐卢定:是直接抗凝血酶制剂,其有效成分为水蛭素衍生物片段,通过直接并特异性神制Ⅱa因子活性,能使活化凝血时间明显延长而发挥抗凝作用,可预防接触性血栓形成,作用可逆而短暂,出血事件的发生率降低。主要用于 UA/NSTEMI患者PCI术中的抗凝,与普通肝素加血小板GP IIb/Ⅲa受体拮抗剂相比,出血发生率明显降低。先静脉推注0.75mg/kg,再静脉滴注1.75mg/(kg.h)、一般不超过4小时。
4.调脂治疗 他汀类药物在急性期应用可促使内皮细胞释放一氧化氮,有类硝酸酯的作用，远期有抗炎症和稳定斑块的作用,能降低冠状动脉疾病的死亡和心肌梗死发生率。无论基线血水平, UA/NSTEMI患者均应尽早(24小时内)开始使用他汀类药物。LDL-C的目标值为<70mg/dL,少部分患者会出现肝酶和肌酶(CK、CK-MM)升高等副作用.
5.ACEI或ARB对 UA/NSTEMI患者,长期应用ACEI能降低心血管事件发生率,如果不存在低血压(收缩压<100mmHg或较基线下降30mmHg以上)或其他已知的禁忌证(如肾衰竭、双侧肾动脉狭窄和已知的过敏),应该在第一个24小时内给予口服ACEI,不能耐受ACEI者可用ARB替代。
七、冠状动脉血运皿建术
冠状动脉血运重建术包括PCI和CABG。
1. 经皮冠状动脉介入治疗 由于技术进步,操作即可成功率提高和并发症降低,PCI在UA/NSTEMI患者中的应用增加。药物洗脱支架的应用进一步改善远期疗效,并拓宽了PI1的应用范围。弥漫性冠状动脉远端病变的患者,并不适合PCI或CABG。
2. 目前对 UA/NESTEMI有'早期保守治疗'和'早期侵入治疗'两种治疗策略。根据早期保守治疗策略,冠状动脉造影适用于强化药物治疗后仍然有心绞痛复发或负荷试验阳性的患者。而早期侵入治疗的策略是,临床上只要没有血运重建的禁忌证,常规做冠状动脉造影,根据病变情选择行PCI或CABG。
3. 应依据 UA/NESTEMI患者的危险分层决定是否行早期侵入治疗GRACE评分系统可用于危险分层。早期侵入性的策略分为急诊(<2小时)、早期(<24小时)72小时内。对于有顽固性心绞痛、伴有心衰、威胁生命的室性心律失常以及血流动力学不稳定的患者,建议行急诊(<2小时)冠状动脉造影及血运重建术,对于 GRACE风险评分>140分或肌钙蛋白增高或ST动态改变的患者,建议早期(24小时内)行冠状动脉造影及血运重建术,对于症状反复发作且合并至少一项危险因素(肌钙蛋白升高、ST-T改变、糖尿病、肾功能不全、左心室功能减低、既往心肌梗死、既往PCl或冠状动脉旁路移植术史、 GRACE风险评分>109分)的UA/NESTEMI患者建议于发病72小时内行冠状动脉造影。对于低危的患者不建议常规行侵入性诊断和治疗,可根据负荷试验的结果选择治疗方案统疾病.
4.冠状动脉旁路搭桥术 选择何种血运重建策略主要根据临床因素、术者经验和
病的严重程度。近期未发生过心肌梗死的难治性UA患者,冠状动脉旁路术死亡率为3.7%,约为稳定型心绞痛的2倍,围术期心肌梗死发生率为10%。术后每年死亡率为2%;非致死性心扁平发生率为每年3%一4%。手术最大的受益者是病变严重，有多支血管病变的症状严重和左心室功能不全的患者。
(八)预后和二级预防
UA/NESTEMI的急性期一般在2个月左右,在此期间发生心肌梗死或死亡的风险最高。尽管住院期间的死亡率低于STEMI,但其长期的心血管事件发生率与 STEMI接近,因此出院后要坚持长期药物治疗,控制缺血症状、降低心肌梗死和死亡的发生,包括服用双联抗血小板药物至少12个月,其他药物包括β受体抗剂、他汀类药物和 A CEI /ARB,严格控制危险因素,进行有计划及适当的运动锻炼。根据住院期间的各种事件、治疗效果和耐受性,予以个体化治疗。
所以ABCDE方案对于指导二级预防有帮助:
A抗血小板、抗心绞痛治疗和ACEI.
B:β受体拮抗剂预防心律失常,减轻心脏负荷等;控制血压;
C. 控制血脂和戒烟;
D. 控制饮食和糖尿病治疗;
E. 健康教育和运动。
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