视网膜中央动脉闭塞（Central retinal artery occlusion，CRAO）引起视网膜血流中断，导致视网膜组织功能障碍急性发作。CRAO（伴随视网膜分支动脉闭塞和眼动脉闭塞）是缺血性卒中的一种形式。与脑卒中一样，其病因包括大动脉粥样硬化、栓塞（来自于心脏、主动脉或大血管）、炎性血管病或高凝状态。虽然许多患者的视力能够灌溉水，但是只有17%的患者恢复了功能性视力，50%患者的残留视野仅仅是一个小的周边岛（small peripheral island）。CRAO 对男性和女性的影响是一样的（2例/10万人年），发病率随年龄增长而增加。CRAO 分为动脉炎型和非动脉炎型，但是非动脉炎型（占95%）的溶栓治疗将是本综述的重点。
CRAO 的最佳治疗措施存在争议。为了保护视力，人们研究了多种方法，包括前房穿刺、高压氧、乙酰唑胺疗法、血液稀释和眼部按摩。但是没有一个方法被证明是有效的，这些方法未被专业指南推荐，甚至认为这些方法是有害的。超过一半的美国学术中心将考虑采用静脉注射 tPA（组织型纤溶酶原激活剂）针对一些经过选择且发病较早的患者，但是将这种方法作为初始治疗的患者仅为36%。在本综述中，将着重讨论这个方法。
一、CRAO 的解剖和病理生理
（一）视网膜的血供
眼动脉（图1）是颈内动脉从海绵窦出来后穿过硬膜鞘进入颅内的第一个分支。发出的眼动脉沿着视神经下外侧走行，向内横跨视神经（上面或下面）时发出视网膜中央动脉（central retinal artery，CRA）。视网膜有两个血管网，都起源于眼动脉。视网膜动脉供应视网膜内部（inner），脉络膜血管网是供应视网膜外部（outer）和脉络膜的动脉连接。与正常视网膜相比，CRAO可见樱桃红斑点（图2A），这是因为被苍白水肿视网膜包绕的视网膜中央凹下面的脉络膜循环尚保留。视网膜中央动脉分为三段：（1）眶内段（从起点延伸至穿过视神经周围硬膜鞘的点）；（2）硬膜内段（位于视神经和硬膜鞘之间的动脉段）；（3）神经内段（位于视神经内的动脉段）。视网膜中央动脉在视神经内走行，在视神经头（optic nerve head）分出视网膜动脉分支，为视网膜内部供血。占26%的人群中，部分视网膜由睫状体视网膜动脉供血（这是睫状体后动脉发出的分支）。在视神经头部，视网膜中央动脉的直径大约为160 um。CRA 最窄处位于可见部分之前约2mm 穿过筛板处；在更近心端还有一处狭窄段，位于穿过硬脑膜进入视神经附近。这些狭窄的部位可能就是栓子容易被嵌顿的地方。眼动脉具有丰富的吻合血管网，上颌内动脉和颞前动脉组成的深部网络以及鼻背动脉和面动脉组成的浅表网络，他们之间产生吻合。Hayreh和Weingeist发现CRAO后，荧光造影上89%的眼睛残留视网膜循环。这可能是因为睫状体视网膜毛细血管吻合通过视盘微循环，从闭塞部位临近的软膜吻合，或从部分再通的视网膜中央动脉，以达到供血的目的。
图1：视神经和视网膜的动脉血液供应侧位图：
（二）视网膜缺血的耐受力
视网膜神经节细胞及其轴突（第二颅/视神经的最远端部分）是中枢神经系统的组成部分。视网膜具有极强的代谢活性，并依赖于厌氧糖酵解底物的持续可用性。视网膜神经节细胞死亡会启动轴突变性的过程，在随后数周内发生视神经萎缩。大鼠、猫和猪以及非人类灵长类动物的离体培养物已经模拟了视网膜缺血的过程。内层视网膜比较薄，紧贴在外层视网膜和脉络膜上，在CRAO时氧气从脉络膜弥散到内层视网膜。因此，开发视网膜模型依赖于选择性地阻断视网膜中央动脉，同时保持脉络膜血管开放。与大脑缺血性卒中相似，CRAO也存在视网膜缺血半暗带，可以观察到缺氧、低氧和含氧量正常的成分。在非人类灵长类动物中，从视网膜中央动脉近端到其进入视神经体部的闭塞，闭塞超过105min 足以产生严重的视网膜组织损伤。视网膜中细胞死亡的严重程度与CRAO的持续时间有关。在诱导慢性高血压和动脉粥样硬化饮食的高龄动物中，直到动脉闭塞240min 后才发生了不可逆组织损耗。这个结果提示对于具有血管病危险因素高龄动物，其视网膜对缺血具有较强的耐受性。目前尚不清楚人类视网膜对缺血的耐受性是否更好，其寿命是否更长。
（三）视网膜血管栓塞物的特征
眼科文献中的传统教材认为CRAO的大部分栓子为胆固醇或钙化栓子（图2B），因此不能溶化。不过，从CRAO的全部病因（比如颈动脉病、瓣膜病和房颤）来看，即使栓子中含有钙和胆固醇结晶，但是栓子也与纤维蛋白有关：
1.研究发现，在眼底镜下CRAO的大部分栓子形状并不是以纤维蛋白为基础的，不过眼底镜下看到的是位于视网膜动脉分支小动脉内的栓子（图2C），并且因为视网膜中央动脉最窄处临近眼球，因此大多数栓子都被嵌顿在眼球后面，因此眼底镜检查时看不到这些栓子。
2.急性缺血性脑卒中（有症状或无症状）发生在>=30%的CRAO的患者中；此外，CRAO者后续发生缺血性卒中的风险增加，有人主张视网膜血管和脑血管的闭塞是同源的。
3.大约10.6%到21.4%的CRAO患者发现房颤，房颤患者的CRAO的发生率高于年龄匹配的对照组。对于房颤患者，栓子产生的病理生理机制也是血栓形成，因此可以溶解。
4.颈动脉支架术期间和经导管主动脉瓣置换术中捕获的栓子通常含有（至少部分含有）血栓成分。这提示即使栓子中含有结晶成分，它仍然适合溶栓治疗。
图2：A，来自同一患者的健康（左）和缺血性（右）视网膜的眼底图像。缺血性视网膜可见视网膜发白，樱桃红点，箱体状视网膜分支小动脉，视盘颞侧一带状存活组织（睫状体视网膜动脉所致）。B，钙化栓子（左）和视网膜分支动脉闭塞（右）。C，突然、无痛、单眼视力丧失患者的眼底图像（左），并且发现玻璃体-视网膜出血致使视盘模糊不清。右眼玻璃体视网膜出血患者的平扫脑 CT（右）可见眼球后部的高密度：
二、CRAO的溶栓治疗
（一）静脉溶栓
静脉溶栓是发病4.5h（距离看起来正常）内急性缺血性卒中患者的标准治疗。当前，AHA 急性缺血性卒中指南并未特别涉及CRAO。然而，CRAO（引起视网膜缺血）符合急性缺血性卒中的定义（脑和脊髓缺血）。缺乏推荐意见，可能是因为没有高质量的随机数据证明CRAO溶栓有益。迄今为止，仅一项关于CRAO的随机试验，但是效力不足，并且纳入的是发病4.5-24h 之间的患者。该试验未证明溶栓有效，可能是由于『超过了视网膜缺血耐受时间限制』所致，因为Hayreh 等的动物实验提示视网膜缺血>=240min 将导致不可逆视网膜组织损耗。
Schrag等人对有关使用静脉溶栓治疗CRAO的研究进行了荟萃分析。获得了9项研究的患者水平数据，共有147名患者占当时已发表文献中80%的病例。研究包括，使用阿替普酶，链激酶和尿激酶。与有关 CRAO 自然史的研究相比，或与有关 CRAO 替代疗法的研究相比，溶栓治疗患者的视觉结果改善率更高。34例发病4.5h 内接受静脉溶栓治疗的患者中，50%（17/34）恢复了功能性视力。这代表绝对风险降低了32.3%，NNT 为4（2.6-6.6，95% CI）。至关重要的是，与 CRAO 的自然史相比，发病超过 4.5h（以最后看起来正常计算）时 IV tPA 治疗者的恢复率没有显著性差异，这表明延迟治疗可能是徒劳的。在接受了静脉溶栓治疗的147例患者中，有5例发生了严重出血事件（包括4例死亡），均归因于使用了老药尿激酶和链激酶。发病4.5h 内接受阿替普酶治疗的13名患者中8例获得了良好的视力结果，相反发病4.5h-12h 之间的23名患者中只有4例获得了良好的视力结果。
自从 Schrag 等人的分析以来，又发表了3项关于 IV tPA 治疗 CRAO 的病例报道：
1.Nedelmann等治疗了46例CRAO患者，所有患者均接受了球后斑点征象评估，这被认为是基于钙的栓子征象，因此与基于纤维蛋白的血栓相比，前者不太适合溶栓治疗。在这46例患者中11例给予静脉溶栓，4例没有斑点征者的视觉改善显著，而7例具有斑点征者遗留持续视觉损伤。
2.Préterre等在10年内对30名患者进行了IV tPA治疗。平均治疗时间为273分钟，55.2%在诊断后1个月有显着的视力改善。
3.Schultheiss等报道了20例发病4.5小时内接受静脉溶栓治疗的患者。该研究是一项单臂研究；然而，与EAGLE研究的药物治疗组相比，入组患者的预后更好。
这3项近期报道中只有1名患者发生了脑出血，这发生在立即抗凝治疗的情况下。在2011年发表的随机-安慰剂对照试验中，一名患者出现症状性颅内出血，但发现脑淀粉样血管病增加了他们颅内出血的可能性。该试验中的两名患者发生视网膜新血管形成，需要全视网膜光凝术治疗。视网膜中央动脉闭塞后，虹膜新血管形成的发生率高达18.2%。这与新生血管性青光眼的风险有关。再灌注降低了发生新血管形成的风险。
法国正在进行的一项随机临床试验（NCT03197194）纳入了年龄在18至80岁之间，最初视力<1/20（20/400）的患者，发病4.5h 内随机静脉给予0.9 mg/kg 阿替普酶或口服阿司匹林300 mg（预计70名患者入组，计划完成日期为2020年9月）。
（二）动脉溶栓
动脉内溶栓（在已发表的文献中也称为局部动脉内溶栓）通过股动脉插管，将导管引入颈内动脉，然后到达眼动脉近端，此时进行溶栓。这样，可以针对个体患者实时定制溶栓药物的精确剂量。手术中需要眼科检查专家协助（在每次 tPA 注入后进行眼底镜和视力检查）。不过，动脉内治疗是劳动密集型工作，需要在紧急情况下介入科参与，并会带来技术挑战（包括导管诱发的眼动脉痉挛），与围手术期卒中风险有关（高达8%）。EAGLE 试验纳入了84例发病20h 内的患者后，因为无效提前终止。其中44例给予了动脉内溶栓，40例内科治疗。主要终点为入组30天时的最佳校正视力。两组间临床显著视力改善率无差异，接受动脉内溶栓治疗组的不良事件发生率较高（37.1% vs 3.4%）。该试验存在的主要问题是没有患者在发病4.5h 内接受动脉溶栓治疗（发病到治疗之间的平均时间为13h）。由于动脉内溶栓的技术复杂，因此该时间表可能无法代表试验程序的错误，而是快速实施这种治疗方案的难度很大。
三、将来研究的理由
虽然CRAO溶栓治疗目前不被视为标准治疗，但美国一半以上的学术医疗中心提供这个治疗方案。我们认为需要进一步研究。
（一）毁灭性的视觉预后
仅17%的 CRAO 患者在没有治疗的情况下能够恢复到功能视力。单眼视力丧失会降低生活质量，因为视野变窄，深度感知受损，并且增加对侧眼睛因为威胁视力疾病致盲的风险。这个现象已经在外科摘除术所致获得性单眼视力丧失和 CRAO的案例中得到证实，特别是在整个社会功能、心理健康以及对其他人依赖等领域长期生活质量受损的患者。这证明了经过筛选患者采取溶栓治疗以及伴随的风险都是合理的。CRAO 溶栓的 sICH 风险可能类似于假卒中溶栓的 sICH 风险，大约1%。对于 CRAO 和伴随的脑缺血患者，溶栓的风险可能更高，相当于轻型卒中的溶栓风险。在 PRISMS 试验中，3.2%的患者发生了 sICH（按照 SITS-MOST ICH 定义，为1.3%）。在制定急性卒中的溶栓决策时，医生更加关注运动和语言障碍，而不太关注其他神经系统症状。然而，定性研究提示患者甚至非常讨厌轻度残留缺损。根据发病前的功能状态，单眼视力丧失对不同患者造成的情绪影响是不同的。因此应该根据这个层面评价溶栓相关颅内出血的风险。
（二）以前研究的阳性提示
Schrag等人发现在4.5小时内给予静脉溶栓治疗有益。Hayreh等人证明，视网膜动脉闭塞的时间越长，发生的损伤就越严重。早期治疗CRAO可改善视力，这与改善脑卒中的神经功能预后是一样的。即使涉及到的动脉发生了再通，超过视网膜耐受时间的治疗也可能无效，因为已发生了不可逆的组织损伤。
（三）机制的合理性
1.随着血管变细，溶栓的再通率逐步提高（图3）。CRA 的直径是 tPA 成功的最佳直径（视神经头部大约为160 um），存在血管危险因素者直径可能更细。
2.黑蒙患者的荧光素血管造影显示，微栓子迅速破碎。在可能已经发生了不可逆组织损耗的情况下，溶栓可以加速这个过程或视网膜动脉闭塞的再通。
3.大多数闭塞性病变可能由纤维蛋白组成（至少部分）（如上所述），因此即使主动脉或颈动脉引起的CRAO也存在溶栓的潜在益处。
图3：前循环大血管的相对直径：
（四）临床试验的设计与挑战
设计CRAO溶栓临床试验时，其最大机会在于能够利用治疗急性脑卒中的现有基础设施和治疗方案。我们认为时间窗应该设计在4.5小时时间窗以内。这一点很重要（1）确保在可挽救视网膜组织的时间窗内进行治疗，（2）使治疗方案与急性缺血性卒中的治疗方案相互融合，以及（3）鉴于 CRAO 合并脑缺血的几率很大，应避免出血性脑损伤的风险。新一代溶解剂替奈普酶（TNK）可能是治疗 CRAO 的有效药物。EXTEND-IA TNK研究表明，静脉注射TNK与阿替普酶相比可获得更好的90天功能预后（TNK 治疗的90天 mRS 0-2分比例为63%，阿替普酶为50%）。TNK是治疗CRAO是一种有吸引力的选择，因为它可以单次推注给药（由于其半衰期较长，为22min，而tPA的半衰期为3.5分钟），与阿替普酶相比对纤维蛋白特异性高15倍，全身出血的风险可能较低，动脉再通率更高。
在进行临床试验时，在发病4.5小时内招募患者是一项重大挑战，有三个重要原因：
1.实现有效登记率将需要多中心参与，需要与社区从业者合作，以及公共认知程度（类似于脑发作运动），还要调整现有急诊科分诊方案以激活急性卒中流程。
2。两个重要流程将增加CRAO溶栓试验的复杂性和资源：（1）由经验丰富的眼科医生确认眼底检查结果，并协助排除其他原因导致的无痛单眼视力丧失，如非动脉缺血性视神经病变、眼内出血（2C）、视网膜脱离和功能性视力丧失；（2）为了排除巨细胞动脉炎，所有以及年龄>=50岁者必须送检血沉和 CRP（图4中为建议的管理方案）。
图4：突发、无痛、单眼视力丧失，怀疑视网膜中央动脉闭塞的管理流程：
3.选择易于识别、客观且以患者为中心的预后指标具有挑战性。假设招募了发病时视力为20/200或更差的患者，一种合理的做法把90天时受影响眼睛的视力恢复至20/100作为主要终点，这是 Snellen 图表上定义法律失明的上一级。对这一预后指标的评估应由经验丰富的眼科医生进行，以确保感知视力恢复不仅仅是一种偏心固定功能（一种代偿机制，没有中央视力但视觉旁中央窗保留，眼睛适应固定在这个位置时可以误认为中央视觉恢复）。次要终点直接反映视网膜中央动脉再通（与视力无关），包括90天时黄斑光学相干断层扫描血管造影和视网膜中央动脉的多普勒超声检查。这些结果将为主要终点（功能性视觉恢复）提供重要信息。
四、结论
目前证据表明，CRAO 应该采用急性缺血性卒中相同的方式进行紧急治疗。它不仅是眼科问题，它是影响到视网膜的脑动脉病。需要进一步的随机对照试验验讫发病4.5h 内使用当前的静脉溶栓药物治疗这种破坏性疾病的疗效。
文献出处：
Stroke. 2020 Feb;51(2):687-695. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.027478. Epub 2019 Dec 23.
Thrombolytic Therapy for Acute Central Retinal Artery Occlusion.
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