新一代的AD治疗方法来了，进来涨见识

*仅供医学专业人士阅读参考

AD治疗，从未止步。

随着全球老龄化的发展，阿尔茨海默病（AD）的发病率越来越高，预计在2050年全球的AD患者将达到1.52亿。目前我国大概有1000万AD患者，另外还有4500万人处于AD前期。这个数据相当惊人，可见AD给整个社会带来沉重的负担，所以其治疗也越来越受到重视。

最早（1993年）用于治疗AD的药物是他克林，但由于其严重的肝肾毒性现已停用。乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂为目前广泛使用的AD治疗药物，包括多奈哌齐和卡巴拉汀；另外还有NMDA受体拮抗剂等。

然而，从2002年至2019年，虽然许多医药公司投入了大量的人力、物力、财力研发新的AD治疗药物，但是大部分都失败了。最近一篇报道也揭露了AD的经典靶点——β-淀粉样蛋白（Aβ）的“开山之作”研究过程中可能存在一些问题，使得AD发病机制和治疗靶点的研究变得更加错综复杂。

2021年，一共有126种药物AD处于临床试验中，进入3期的有28种。在这些研发药物中，主流的还是Aβ修饰性药物，其次是tau蛋白靶向药物，还有神经可塑性和遗传表观学相关的药物等等（图1）。

图1 处于临床试验中的AD治疗药物

那么2022年关于AD的治疗有什么新进展呢？在今年的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，Frank M.Longo教授分享了如何利用深层生物学（deep biology）寻找新一代的AD治疗方法，“医学界”举办了一场国内专家解读国际会议的活动——“专家带你看AAIC”，有幸邀请到来自北京大学第一医院的孙永安教授进行解读，一起看下去吧！

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深层生物学与p75NTR

深层生物学是近一两年才提出来的新概念，其实它的机制并不复杂。

我们知道，人体由细胞组成，这些细胞在几十亿年间的进化非常缓慢；在细胞内部有许多酶、核酸、信号分子，这些分子间的相互作用传递着生物信息，组成一个信息网络，这样的一个病理生理学体系就叫做深层生物学。

如果深层生物学网络中的任何一个环节发生异常，就可能导致细胞病变和人体疾病的产生。

总结起来，深层生物学机制有如下特点：

• 进化上保守

• 存在于各种细胞中

• 信息传递网络强大（蛋白质-蛋白质，转录）

• 遗传突变体具有表型异常

• 与多种疾病状态存在潜在相关性

用深层生物学的观点来看，在AD中也势必存在信息传递网络的异常环节。例如，Aβ产生过多或者清除障碍，在体内蓄积并产生一系列下游反应，包括细胞毒性作用、影响线粒体和炎症代谢、引起tau蛋白异常等，最终导致细胞死亡，导致AD。

这些环路和靶点被详细记录在各大生物数据库中，让研究人员得以更方便地利用深层生物学理论来寻找潜在的AD治疗靶点。Frank教授介绍了一个新发现的生物靶点——p75神经营养素“死亡”受体（p75NTR）。它在AD的发病机制中扮演着怎样的角色呢？

（1）抑制Aβ诱导的变性（图2）：p75NTR通路与阿尔茨海默病中发现的信分子号有相当大的重叠。该受体的配体是前神经营养因子，包括前神经生长因子，它们通过该受体促进变性信号传导，并且该受体在其非配体状态下也促进变性信号传导。受体通过一系列细胞内衔接蛋白发出信号，有些促进存活，有些促进退化。

图2 p75NTR抑制Aβ诱导的变性

（2）抑制tau蛋白诱导的变性（图3）：体外和Tau小鼠体内研究发现，在p75NTR存在的情况下，在小鼠的病理性Tau模型中，可以看到许多通路受抑制，如红线所示。特别是，可以看到对Tau切割、磷酸化、乙酰化、错误折叠、聚合、成对螺旋丝的积累和Tau播种活性的抑制。

图3 p75NTR抑制tau蛋白诱导的变性

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来自系统生物学的洞见

系统生物学是基于遗传学、组学、文献检索来验证治疗靶点的经典方法。那么p75NTR有没有被经典的系统生物学所承认呢？

是的，有研究者利用系统生物学的方法，同样证实了p75NTR是有希望的AD药物候选靶点（图4）。

图4 系统生物学证实p75NTR是潜在AD药物候选靶点

此外，系统生物学的研究还显示，与认知能力下降有关的基因中有两个涉及p75NTR交互网络信号。形态学研究和系统生物学的融合研究也提及，AD认知能力下降的原因可能是突触数量的减少。

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靶向p75NTR药物的AD治疗作用

既然锚定了一个靶点，那势必要进行一系列细胞动物的基础实验和人体临床试验。来看看p75NTR的靶向干预对AD的治疗到底有没有效果……

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基础实验

已经有十几项研究表明，在AD动物模型中，前神经生长因子（pro NGF）在脑组织中积累，并且与认知能力下降有关。它通过P75NTR来改变下游信号传导，导致肌动蛋白聚合异常，进一步导致脊柱生长锥塌陷（图5）。然而，生长锥功能是脊柱形成的关键，生长锥塌陷会严重影响脊柱密度。

图5 pro NGF、脊柱状态和p75NTR功能

在进行p75NTR靶向调整后，AD小鼠的脊柱病变、树突及突触减少得到逆转。其潜在机制可能是减少Aß和/或病理tau的积累，或者使Aß或tau恢复至正常功能状态。

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临床试验

基于p75NTR靶向调整在动物实验中成功发挥疗效的基础，Frank教授团队进行了第一项p75NTR靶向药物I期试验。研究共纳入72名青年和老年AD受试者，采用药物剂量递增策略，不良事件发生较少。然而，p75NTR靶向药物的人体试验以失败告终。Frank教授分析道，虽然该药物可以通过老鼠的大脑屏障，但是无法通过人类的大脑屏障。

研究人员对药物进行了更新，第二代的p75NTR靶向药物商品名叫LM11A-31，正处于轻度-中度AD的2a期探索性试验中。研究分组分为安慰剂组、低剂量组和高剂量组，每组约80名受试者。主要结果显示，与药物组相比，安慰剂组的脑脊液（CSF）总Tau及突触前标记物SNAP-25在大约6个月的试验期内显著增加（图6）。

图6 LM11A-31 2a期探索性试验结果图

LM11A-31临床试验还发现，CSF神经颗粒素与MRI皮质厚度成反比。在观察治疗时间对灰质MRI测量的影响时，假设为药物可减少灰质退化，规定受试者每隔1年行1次颅脑MRI。红色区域表示显著退化（图7）。如图中右图所示，更多的证据支持“药物减少灰质退化”这一假设，即随着治疗时间延长，灰质体积损失减缓，说明LM11A-31可能对大脑神经元有一定的保护作用，也就是说可能对AD的神经损伤有一定的逆转或者延缓的作用。

图7 LM11A-31 2a期探索性试验结果图

未来LM11A-31可能会有进行更大规模的研究，我们期待后续疗效试验能够取得令人满意的结果。

小结：

孙永安教授在最后表示：“我们希望在AD治疗中，除了Aβ和tau蛋白等经典靶点之外，p75NTR这样的新靶点能够越来越多，未来的AD治疗绝不仅仅局限在一个方向。”

专家简介

孙永安教授

• 北京大学第一医院主任医师，博士，教授，博士研究生导师。
• 北京大学第一医院医院国内合作处处长，神经内科副主任、党支部书记。
• 学术兼职：任中华医学会神经病分会痴呆与认知障碍学组委员、中国老年保健协会阿尔茨海默病分会（ADC）副主任委员兼秘书长，中国老年保健协会智慧医养专业委员会副主任委员，中国工业与应用数学学会数学生命科学专业委员会副主任委员、北京神经内科学会（BNA）认知障碍及相关疾病专业委员会常委、BNA神经康复分会委员常委、BNA神经神经变性疾病专业委员会常委，中国微循环学会神经变性病专业委员会神经分子影像学组常委、中国卒中学会血管认知障碍分会常委。任《中华老年心脑血管病杂志》、Journal of Alzheimer’s Disease编委。于2013年至2014年曾在耶鲁大学医学院进行阿尔茨海默病治疗相关的基础研究，师从著名神经病学家Stephen M.Strittmatter。2017年-2018年在西藏自治区人民医院担任神经科主任及西藏自治区首席医疗专家。目前主要研究方向为脑血管病与痴呆，在研项目有科技创新2030-“脑科学与脑研究”重大项目、国自然基金重点项目。参加过多项国际多中心临床药物研究及多部医学作品的书写。近5年来，以第一作者、通讯作者在包括J NEUROSCIENCE、STROKE等杂志在内的国内外期刊公开发表论著30余篇。

参考文献：

[1]Yang T,Liu H,Tran KC,Leng A,Massa SM,Longo FM.Small-molecule modulation of the p75 neurotrophin receptor inhibits a wide range of tau molecular pathologies and their sequelae in P301S tauopathy mice.acta neuropathol commun.2020;8:156.

[2]Malik SC,Sozmen EG,Baeza-Raja B,Le Moan N,Akassoglou K,Schachtrup C.In vivo functions of p75NTR:challenges and opportunities for an emerging therapeutic target.Trends in Pharmacological Sciences.2021;42:772–788.