疼痛与中枢5-HT系统

01  论坛导读

5-羟色胺（5-HT）作为单胺类神经递质，对疼痛具有重要调节作用。关于5-HT及其受体与急、慢性疼痛的相关性研究已很多，但不同部位、性质的疼痛涉及不同的5-HT受体，导致不同研究结论相互矛盾。迄今为止，5-HT的研究主要集中于疼痛控制的两个中枢水平—脊束核的背角和中脑，这两者在解剖和功能上通过脊髓-脑-脊髓环路相互关联。本文主要综述了近年来在中枢神经系统（CNS）中，5-HT对不同原因引起的病理性疼痛的促进或抑制作用研究进展。

02  CNS 5-HT与疼痛

5-HT是人体生长发育过程中最早出现的神经递质之一，参与调节多种生理功能。大多数5-HT存在于外周神经系统（PNS），但对各类因素经PNS、CNS途径产生的疼痛刺激均有调节作用。外周组织损伤或发生炎症时，5-HT与其他促炎物质共同作用，激活原发性损伤感受传入纤维（Aδ和C纤维），使局部电压敏感性钠离子通道开放，产生动作电位，经轴突刺激伤害性神经递质释放至脊髓背角（DH）。DH通过上行神经通路将损伤性刺激信号传递至脊髓以上节段，最终通过丘脑传递至大脑皮层。

5-HT是调节损伤性信号输入的神经递质之一，主要来源于大脑中缝区域5-HT能神经元，并沿下行投射纤维传递至脊髓背角。MORIYA等采用纤维光度测定系统证实了急性损伤性刺激可使清醒小鼠延髓头端腹内侧区（RVM）、中缝背核5-HT能神经元活性增加。5-HT还广泛分布于前脑、延髓和脊髓等区域，形成复杂的投射系统。由于5-HT亚型较多，通过与不同脑区中不同亚型受体结合，实现对疼痛的下行抑制与下行易化调节。此外，5-HT也是参与中CNS敏化的重要神经递质之一，下行疼痛抑制途径中5-HT活性降低促进敏化。

03  CNS 5-HT受体与疼痛

5-HT受体家族分为7个亚型，每种亚型又包括不同数量的亚基。5-HT1受体、5-HT2受体、5-HT3受体、5-HT7受体与疼痛关系密切，5-HT4~6受体对疼痛的调控作用研究报道较少。5-HT各受体对疼痛的调节机制不同，仍有较多作用机制尚未明确，且部分受体的作用尚存争议。

XU等将5-HT注射至保留神经损伤（SNI）疼痛模型大鼠腹外侧眶皮质（VLO）中，结果表明，5-HT以剂量依赖性方式抑制SNI诱导的异常性疼痛；该研究还将选择性5-HT1A、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5A、5-HT6、5-HT7受体拮抗剂分别注入VLO，显著拮抗了5-HT对模型大鼠异常性疼痛的抑制作用，单独应用拮抗剂而不添加5-HT则对SNI诱导的异常性疼痛抑制作用不明显。由此可见，5-HT1~7在VLO中并没有直接的疼痛调节作用，但参与介导5-HT 对异常性疼痛的抑制作用，仅给予5-HT受体激动剂或拮抗剂即可产生疼痛调控作用。

2.1 CNS 5-HT1受体与疼痛

5-HT1受体包括6种亚基，即A、B、C、D、E、F，各亚基的生理改变及药理特性不尽相同。5-HT1A 受体广泛分布于疼痛调节区域，如中缝核、杏仁核、额叶皮质、脊髓背角等。5-HT在阿片类药物镇痛、痛觉过敏和成瘾性中具有关键作用，而5-HT1A受体的激活有可能增强阿片类药物镇痛作用。

前扣带皮层（ACC）是调节疼痛感知和情绪的重要皮层区域，ACC神经元接受来自中缝核的5-HT能神经末梢的支配，TIAN等研究了5-HT对成年小鼠ACC切片中谷氨酸神经传递的作用，结果显示，5-HT可剂量依赖性抑制兴奋性突触后电流（eEPSCs）的诱发，应用G 蛋白抑制剂后，5-HT 对eEPSCs的抑制作用明显降低，应用5-HT1A受体拮抗剂则可显著降低5-HT的突触后抑制作用，并消除突触前抑制作用。因此，突触前和突触后5-HT受体有可能均可抑制谷氨酸释放及ACC 突触后反应。

JEONG等经植入大鼠脊柱的导管注射5-HT激动剂，并分析其在急性机械痛和热痛中的作用，结果显示，激动5-HT1A受体对急性热痛具有剂量依赖性抑制作用，对急性机械痛作用不明显，而激动5-HT1B/D/F受体对急性机械痛和热痛镇痛效果均不明显。因此，在脊髓水平，5-HT1A 受体对特定类型疼痛具有一定的作用。

在细胞水平，5-HT1A受体通过激活突触前抑制，减少初级传入中枢到椎板Ⅱ层浅表背角神经元之间的突触传递。然而，5-HT1A受体对疼痛也具有促进作用。WEI等研究了延髓和脊髓5-HT1A受体对神经病变导致的超敏反应的内源性调节作用，结果显示，RVM 给予5-HT1A受体拮抗剂，可选择性减弱神经病变动物模型机械超敏反应，说明内源性5-HT可通过作用于RVM 的5-HT1A受体，阻碍下行疼痛抑制，促进神经病变超敏反应。另有研究显示，5-HT1B可增强瞬时受体电位通道M8（TRPM8）对慢性疼痛的镇痛作用，并有助于TRPM8逆转脊髓及脊髓以上水平疼痛状态诱导的突触高反应性。

2.2 CNS 5-HT2受体与疼痛

5-HT2A 受体分布于脑干下行疼痛调节通路，包括中缝大核、腹外侧导水管周围灰质、脊髓背角、网状结构、中央灰质、丘脑、大脑皮层和边缘结构。OBATA 等分析了鞘内注射5-HT1A、5-HT1B、5-HT2、5-HT3受体激动剂在脊神经结扎大鼠模型中的抗异常性疼痛作用，结果显示，激活脊髓背角5-HT2受体具有剂量依赖性抗异常性疼痛作用。

KUPERS等应用正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）技术研究了5-HT2A受体对疼痛的调节作用，结果显示，5-HT2A 受体对持续性热痛具有调节作用，对短期、阶段性热痛则无作用；在大脑感觉运动皮层、后扣带皮层、额叶皮质中，5-HT2A受体激活程度与持续性疼痛评分呈显著相关性。

5-HT2A受体可增加脊髓损伤（SCI）大鼠背角神经元氯化钾协同转运蛋白（KCC）2型表达水平，KCC通过增强γ-氨基丁酸（GABA）/甘氨酸介导的抗损伤作用，抑制SCI引起的机械性痛觉过敏，但对热痛觉过敏的影响不明显。近年来，更多的研究证实5-HT2受体对损伤感受具有促进作用。

THIBAULT等通过脊髓局部应用5-HT2A/2C受体激动剂2，5-二甲氧基-4-碘苯丙胺（DOI），增加了模型动物脊髓神经元对机械和热刺激的反应性，而加用5-HT2A受体拮抗剂酮色林，可逆转该作用。ALBA-DELGADO 等发现，脊髓背角Ⅱ 板层含有表达蛋白激酶Cγ 亚型（PKCγ）的特异性中间神经元，而面部炎症引起的机械异常性疼痛与该神经元快速且强烈的结构重塑相关；5-HT2A受体可导致行为异常性疼痛和PKCγ中间神经元的形态学变化。因此，下行5-HT 通过5-HT2A受体诱导的结构重组使PKCγ中间神经元敏化，可能是发生异常性疼痛的机制之一。

CERVANTES-DURAN等的研究证明，鞘内给予5-HT2A、5-HT2B及5-HT2C受体拮抗剂，可分别预防和逆转福尔马林引起的大鼠模型继发性疼痛和痛觉过敏；5-HT激活5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C等受体有助于维持继发性疼痛和痛觉过敏。但与此相矛盾的是，URTIKOVA等以坐骨神经慢性压迫性损伤（CCI）引起的神经性疼痛大鼠模型，研究了5-HT2B受体在背根神经节（DRG）中的作用，结果显示，鞘内给予5-HT2B受体激动剂可显著减弱模型大鼠机械和冷异常性疼痛，注射选择性5-HT2B受体拮抗剂则可阻断该作用；免疫反应定位显示5-HT2B受体主要定位于腰部DRG神经元和巨噬细胞中，神经性疼痛模型大鼠5-HT2B受体表达水平明显增高。

2.3 CNS 5-HT3受体与疼痛

5-HT3受体属于阳离子门控通道，广泛分布于前脑、脑干和脊髓，包括A~E亚型。CNS 5-HT3受体主要调节呕吐反射、疼痛、奖励系统和焦虑。激活5-HT3受体可使迷走神经传入纤维和胞体去极化，通过激活多种第二信使信号系统，间接参与调节突触前离子通道的功能及神经递质的释放。

SAGALAJEV等通过结扎大鼠左侧腓总神经和胫神经构建SNI模型大鼠，研究发现，杏仁核给予低剂量谷氨酸可增强模型大鼠机械超敏反应，而高剂量则可降低该反应；RVM 给予5-HT3受体拮抗剂可逆转低剂量谷氨酸对超敏反应的增强作用，而给予5-HT1A受体拮抗剂则逆转高剂量谷氨酸诱导的抗过敏作用。因此，杏仁核中谷氨酸诱导的促进和抑制作用可能与RVM 中5-HT能神经元信号传递有关。关于5-HT3受体易化疼痛信号传导的作用，有研究发现，在轻度创伤性脑损伤小鼠模型中，5-HT3通过上调脊髓趋化因子引起损伤性敏化。

LI等采用强迫游泳（FS）的方法建立躯体痛觉过敏大鼠模型，结果显示，模型大鼠L4~L5腰椎5-HT3A受体表达水平显著增加，而选择性阻断脊髓5-HT3受体后，模型大鼠热痛阈及热缩抓潜伏期均显著延长。因此，CNS 5-HT 系统加剧了生理、心理因素引起的慢性疼痛，为慢性疼痛管理提供新的研究方向。

FU等发现足底注射致痛药物可增加L4~L5腰椎5-HT3A受体蛋白及mRNA 表达水平，鞘内注射5-HT3A受体拮抗剂昂丹司琼则减少了自发痛，并减弱了致痛药物诱发的热痛觉过敏和机械超敏。

PATEL等研究了脊髓损伤性疼痛过程中，下行脑干使上行感觉信息产生动态自适性调整的机制；其假手术大鼠研究结果显示，昂丹司琼可阻断脊髓5-HT3受体对损伤性点状机械刺激的促进作用，而5-HT2A受体阻断剂酮色林则影响很小；在SNI模型大鼠中，昂丹司琼和酮色林的抑制作用均发生改变，昂丹司琼抑制神经元对低强度点状机械刺激和热刺激的反应，而酮色林抑制蒸发冷却诱发的反应。上述研究阐明了脊髓5-HT2A和5-HT3受体对脊髓丘脑-体感皮层通路内感觉神经元的强度选择性促进作用，并初步探索了该通路的感觉加工模式。

2.4 CNS 5-HT4受体与疼痛

激活5-HT4受体可改善功能性胃肠疾病患者腹痛症状，减少动物模型内脏损伤感受。LYUBASHINA 等发现，5-HT4受体激动剂BIMU8可抑制延髓尾端腹外侧部（CVLM）神经元活性，通过激活脊髓5-HT4受体，减少结直肠扩张（CRD）模型大鼠体内损伤性刺激通过延髓尾端向更高中心传递。PINEDA-FARIAS等通过鞘内给予5-HT4受体拮抗剂GR-113808或5-HT6受体拮抗剂SB-258585，逆转了脊神经结扎模型大鼠触觉异常性疼痛，证实5-HT4及5-HT6受体与大鼠神经性疼痛有关，其机制可能为5-HT4和5-HT6受体属于G蛋白偶联受体，通过激活腺苷酸环化酶，提高环磷酸腺苷（cAMP）水平，进而激活蛋白激酶A（PKA）和钠通道，产生去极化和疼痛感。

2.5 CNS 5-HT5受体与疼痛

5-HT5受体包括A、B亚基，目前研究较少，其功能可能与控制昼夜节律、情绪和认知有关。MUNOZ-ISLAS等评估了脊髓和DRG中5-HT5A受体在疼痛模型大鼠中的抗损伤作用及表达水平，结果显示，鞘内注射5-HT或5-甲酰胺基色胺（5-CT）可剂量依赖性阻止1%福尔马林诱导的损伤感受，给予5-HT5A受体抑制剂，5-HT或5-CT的抗损伤作用减弱，证实5-HT和5-CT通过激活脊髓和DRG中5-HT5A受体发挥抗损伤作用，其机制可能与减少cAMP合成和钾通道开放，使感觉神经元超极化有关。

2.6 CNS 5-HT6受体与疼痛

CNS 5-HT6受体主要表达于额叶皮质、海马、杏仁核、小脑、和丘脑等处，与学习和记忆功能关系密切。外周和脊髓5-HT6受体参与继发机械性疼痛和痛觉过敏的产生与维持。有研究报道，5-HT6受体拮抗剂可减轻神经病理性疼痛模型大鼠认知缺陷，用5-HT6受体拮抗剂和加巴喷丁类共同治疗的模型大鼠，记忆力得以改善且5-HT6受体拮抗剂可增强加巴喷丁镇痛作用，提示5-HT6受体拮抗剂联合神经性疼痛药物可能是神经性疼痛新的治疗策略。

鞘内注射5-HT6受体拮抗剂可剂量依赖性降低触觉异常性疼痛，且5-HT6受体与大鼠神经性疼痛密切相关。然而，SARI等分析了外周和脊髓5-HT6受体对热痛觉过敏的影响。该研究全身或鞘内给予糖尿病神经病变动物模型5-HT6受体拮抗剂，结果显示，全身而非脊髓阻滞5-HT6受体，在神经病变动物模型中发挥抗痛觉过敏作用，鞘内给予5-HT6受体拮抗剂对糖尿病动物模型痛觉过敏的效果不足，其原因可能为，糖尿病引起的神经病变中，5-HT6受体表达显著减弱。

2.7 CNS 5-HT7受体与疼痛

5-HT7受体作用广泛，不仅参与疼痛调节，对睡眠、体温、情绪、学习及神经内分泌等都具有一定的作用。5-HT7受体多分布于丘脑、下丘脑和海马。在脊髓，5-HT7受体主要分布于背角浅层Ⅰ和Ⅱ、突触后局部中间神经元、突触前肽能纤维和星形胶质细胞。有研究表明，5-HT7受体通过激活脊髓背角内GABA能中间神经元抑制神经性疼痛。YANG等通过足底注射福尔马林或角叉菜胶构建炎性疼痛大鼠模型，随后鞘内注射5-HT7受体激动剂（AS-19），结果显示，激活5-HT7受体对福尔马林引起的疼痛具有显著抗损伤作用，对角叉菜胶的效果不明显，证实不同因素导致的疼痛可通过不同途径导致中枢疼痛敏化。

BRENCHAT等采用坐骨神经结扎构建神经疼痛小鼠模型，并分析了5-HT7受体对神经损伤引起的机械超敏反应和热痛觉过敏的影响，结果显示，全身应用5-HT7受体激动剂对神经损伤诱导的机械超敏反应和热痛觉过敏具有剂量依赖性抑制作用；与假手术小鼠相比，模型小鼠脊髓同侧背角5-HT7受体表达增多。这可能与病理性疼痛中控制损伤感受的脊髓保护机制有关。

超极化激活环核苷酸门控阳离子（HCN）通道可调控神经元的兴奋性和神经递质的释放，与慢性疼痛关系密切。特异性激活5-HT7受体可活化HCN通道、恢复正常树突整合、降低神经损伤动物机械性痛觉超敏，从而减轻损伤诱导的病理改变。另有研究显示，ACC对疼痛的调节作用部分也由该机制介导。

04  总结

多数研究显示5-HT3受体对疼痛可产生易化作用，5-HT7受体则可抑制疼痛。5-HT4~6研究较少，与疼痛的关系仍需进一步探索。不可否认的是，在相关研究中存在一定的共性和差异，以5-HT1A 与5-HT2A受体尤为突出。其共性和差异的出现可能取决于以下因素：

• 受体的分布、种类；

• 激动剂或拮抗剂的剂量、给药途径；

• 疼痛的类型、持续时间。随着5-HT在痛觉传递中的作用不断证实，以及5-HT系统抗损伤作用机制研究与临床研究的逐渐结合，5-HT受体亚型激动剂及拮抗剂将有可能作为新型非阿片类镇痛药物而广泛应用。

来源：穆强,王林.中枢5-HT系统与疼痛的相关性研究进展[J].现代医药卫生,2020(19):3117-3121.