阿尔茨海默病治疗为何困难重重？郁金泰教授提出这4点
又见秋风起，又闻丹桂香，我们再次迎来世界阿尔茨海默病日。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）被比喻成记忆的橡皮擦，早期往往首先擦走近期记忆。AD患者能回忆起儿时秋风里摇落桂花，却无法记住今日午餐吃了哪些食物。遗憾的是，迄今为止，AD病情仍然无法得到逆转。在“世界阿尔茨海默病日”来临之际，“医学界神经病学频道”与复旦大学附属华山医院神经内科展开系列活动，本期特邀郁金泰教授讲解AD治疗相关知识，增进大众对AD的了解。郁教授介绍，目前临床上用于AD的药物主要包括三大类。首先是改善认知症状的药物。目前使用的药物有（1）胆碱酯酶抑制剂，常用的有多奈哌齐、卡巴拉汀；（2）谷氨酸受体拮抗剂，主要是美金刚。第二大类是改善AD患者精神行为症状的药物。临床上常用的有（1）选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如西酞普兰、舍曲林等；（2）非典型抗精神病药，例如奥氮平、利培酮等，需要注意的是非典型抗精神病药物有加重认知损害的风险，使用时需根据患者症状个体化、短期使用。前两类药物均不能有效延缓AD患者病情的发展，第三类药物是疾病修饰治疗药物，主要作用是延缓疾病进程，这类药物也是药物研发重点。2021年，阿杜那单抗（Aducanumb）被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，这一药物的作用靶点是Aβ淀粉样蛋白。此外，Donanemab、Lecanemab两种单克隆抗体于2021年获FDA突破性疗法认定，目前正在进行3期临床试验。尽管AD药物的研发一直在持续进行，但能够进入最后赛道冲刺终点的药物却十分稀少。郁教授简要介绍了AD药物研发面临的主要困难。第一，AD的发病机制非常复杂。尽管目前有Aβ瀑布和tau蛋白假说、胆碱能假说、血管假说、炎症假说等多个发病机制理论，但AD的发病机制仍未完全阐明，没有定论。发病机制不明为药物研发带来了巨大挑战。第二，AD仅少数是家族性遗传性，绝大多数均是散发的，属于一类多基因复杂性疾病。基因、环境等多种危险因素均影响AD的发病。如此复杂的影响因素也为治疗带来了挑战。第三，AD是一类临床异质性较大的疾病，同病异相、同相异病的现象非常突出。临床上除了为大家所熟悉的记忆症状外，还有一部分患者存在视空间障碍、精神行为症状、失语失用等，疾病异质性也为治疗增加了难度。第四，AD患者可混合脑血管问题，以及伴有其他神经退行性疾病的状况，治疗上需要考虑多种疾病，较为复杂。郁教授介绍，AD的药物研发困难程度甚至比肿瘤更大，但我们对AD的认识也越来越深入，AD治疗也越来越有可能取得新的突破。由于AD药物研发困难，目前也缺少特效药物，因此，有些患者一旦确诊AD，患者和家属就有了放弃治疗的想法。郁教授认为这是一个很大的误区，也对此进行了详细解释。首先，AD虽然无法完全治愈，但我们可以在前期积极预防AD。越来越多的研究提示，环境因素在AD发病中发挥了重要作用。例如血管因素、情绪问题、睡眠问题、饮食问题、运动问题以及一些不良生活习惯均可增加AD的发病风险，加速发病进程。其次，临床上有很多经过临床试验证明可以改善AD症状的药物，如前所述的改善认知的药物、改善精神行为症状的药物等。“这些药物虽然不能完全治愈AD，但可以改善患者的认知水平、缓解精神行为症状，提高患者日常生活能力，降低患者死亡风险，减轻家属的照料负担。因此，这些治疗也是有必要、有意义的。”郁教授强调道。最后，AD患者在中、晚期可能伴有很多其他问题，比如睡眠、情绪问题等，这些方面医生可以通过药物和非药物治疗进行处理，改善患者生活质量。后期照料护理也非常重要，AD患者也可以进行非药物治疗，包括作业训练、音乐治疗、经颅磁刺激等治疗手段，不仅可提高生活质量，还能改善症状。此外，尽管AD在所有痴呆当中占比最高，但我们不可忽视其他类型的痴呆，尤其是可治性痴呆。对于发病年龄低、进展快的患者，更应当及时就诊，详细查找痴呆背后的病因。临床上可以见到一些痴呆患者，经过鉴别诊断，发现病因是感染、免疫因素等，给予积极治疗后，患者的认知功能得到恢复，疗效显著。因此，患者及家属在发现认知功能下降后，早就医，早诊断，早治疗非常有必要。郁金泰教授为我们介绍了AD药物研发情况。目前全球正在开展的临床试验约有1172个，相关的药物约有143种。AD药物研发主要集中于疾病修饰治疗，包括靶向Aβ、tau蛋白的药物。而针对神经炎症、突触可塑性、神经保护、靶向ApoE、神经递质受体、氧化应激的药物也有布局。疾病修饰治疗药物可以从发病机制上延缓AD的病理进程，降低疾病负担，是研发热点。疾病修饰治疗多针对早期AD患者，对于中、晚期AD患者，目前在积极研发改善认知、减轻精神行为症状、提高日常生活能力和生活质量的药物与非药物手段。尽管不是主流研发方向，但仍然有相关临床试验在持续进行。一些新型治疗手段，例如非侵入的经颅磁刺激、经颅电刺激等非药物治疗，也是研发的重点方向。郁教授提到，随着老龄化进程的加深，AD相关的家庭负担和社会问题会越来越严峻。很多国家已经将应对AD上升为国家战略，我国的脑计划也针对认知障碍相关疾病发力。尽管AD发病机制复杂，药物研发困难重重，但为之努力的团队始终没有丝毫松懈，而是保持了更大的热情与更多的投入。相信我们会看到AD治疗药物的惊喜，这一天或许会迟到，但不会缺席。郁金泰 教授
复旦大学附属华山医院神经内科教授、主任医师、博士生导师
复旦大学神经病学研究所常务副所长
认知障碍亚专科带头人
中华医学会行为医学分会全国委员
中华医学会神经病学分会神经心理与行为学组副组长
中华医学会神经病学分会青年副主任委员Brain Disorders杂志主编，Ann Transl Med杂志副主编
主持多项国家自然科学基金面上和重大计划项目，牵头制定了阿尔茨海默病循证预防的国际指南，在Lancet Neurology、Alzheimers Dement等本专业顶级期刊发表多篇学术论文
擅长记忆下降、脑萎缩、走路不稳、各种痴呆、帕金森综合征的临床诊治
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