阿尔茨海默病日 | 郁金泰教授：阿尔茨海默病精准防诊治
阿尔茨海默病（AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，是最常见的痴呆类型，以进行性记忆减退为核心症状，可伴随语言、执行、视空间功能下降和行为异常等。随着全球老龄化的进程和人类寿命的延长，AD的发病率逐年上涨，目前我国约有AD患者1000万，预计到2050年将超过4000万，已上升成为我国第五位死亡原因，给家庭和社会带来了沉重的经济和照料负担。AD起病隐匿，逐渐进展，发病机制不明，往往临床诊断时大量脑细胞已经发生不可逆的变性坏死和丢失，错过了最好的干预时期。虽然目前尚无特效疗法能阻止或逆转认知障碍疾病的病情进展，但近期越来越多的研究显示，AD等神经退行性疾病和其它慢病一样是可以预防的。
抑郁、睡眠障碍、高血压、体重管理、空气污染和痴呆症均成为当今社会的重要公共健康问题。值得关注的是，我们进一步的研究发现，在非痴呆汉族老年人群中，持续伴随的轻微抑郁症状不仅是AD的临床前期症状，还可以通过增加老年人脑内淀粉样蛋白的水平引起认知功能的下降，进一步增加晚年发生AD的风险。对于睡眠的研究发现，夜间睡眠时间与AD病理发生之间呈U型关系，日间功能障碍、夜间睡眠不足或睡眠过多均可增加认知障碍发生风险，而每晚睡6～7 h可降低认知障碍发生风险。血压和认知损伤也存在复杂的关联：中年时期的高血压显著增加认知损伤风险，而这一作用在老年时期则并不明显；相反，老年时期血压过低似乎对认知及大脑健康更不利；高脉压差无论是在中年人群还是老年人群中均显著增加认知损伤风险。AD核心的Tau蛋白病理改变可能是介导血压影响认知损伤的关键环节，其作用程度可高达30%。肥胖与10多种癌症的发病风险增加相关，并且肥胖的人更易患代谢性疾病和心脑血管疾病。最近一项研究揭示了全生命历程肥胖（包括出生体重、童年BMI、成年BMI、体脂率等）与新发痴呆风险的关系。这项32万余人的大规模纵向队列研究发现，过低的出生体重、童年与成年较胖的体型将显著增加痴呆风险。BMI与痴呆风险呈现显著的U型关系，过胖或过瘦均增加痴呆风险，最佳的成年BMI为男性29.2 kg/m2，女性28.5 kg/m2。2019年有900万人（相当于全球死亡人数的六分之一）死于污染，其中因空气污染导致的死亡占比近75%。研究发现长期暴露于PM2.5显著加速认知功能恶化，空气污染高暴露的居民其脑内可过早发生AD病理改变从而导致认知障碍的发生。因此，持续减少空气污染暴露或可大大减轻痴呆疾病负担，这应在公共卫生政策决策和AD的初级预防中予以考虑。自1984年至今，美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会（NIA-AA）、国际工作组（IWG）等国际组织多次对AD诊断标准进行革新，旨在通过更好的定义临床表型并将生物标志物整合进诊断框架中，以全面覆盖疾病各个时期（从无症状到最严重痴呆阶段）。目前，AD相关生物学标志物已经广泛用于预测疾病发生、早期疾病诊断、评估疾病进展和寻找疾病干预靶点等各个方面，如脑脊液蛋白（Aβ和tau蛋白）和脑PET成像（Aβ、tau、FDG）能够反映脑内病理改变，已经用于AD的早期诊断、风险预测和治疗靶点。血浆检测方法因其无创、简便、经济的优势备受关注，新型血浆生物标志物（磷酸化tau181、磷酸化 tau217）在临床和研究中显示出巨大的应用前景。血浆磷酸化tau蛋白不但能够准确识别AD和其他神经退行性疾病，还可以预测认知下降和AD的发生。由陈晓春教授牵头制定的《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识》，为全国范围内AD早期诊断、积极干预和精准治疗提供了指导方案。AD的精准诊断的主要目的在于允许在疾病前驱期便开展更早的干预，有利于临床前期AD二级预防的研究。将生物标志物纳入研究型框架，并不意味着单纯依靠生物标志物来诊断AD，生物标记物不能逾越临床特征对AD诊断的关键地位。虽然AD目前尚无法治愈，但采取某些药物或非药物手段可协助临床医师改善患者症状，因此患者出现早期症状时应积极求医，获得专业的指导。目前5种药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于改善临床症状，分别是胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏，谷氨酸受体拮抗剂：美金刚，靶向Aβ淀粉样蛋白抗体AD新药Aducanumab。近日有报道其发生脑水肿等相关不良反应，其安全性有待考证。最近另外两种Aβ抗体Lecanemab和Donanemab已获得FDA突破性疗法的认定。包括gantenerumab在内的多项AD疾病调修药物正在进入临床试验的后期阶段，即将披露相关数据，我们期待后续结果发布带来更好消息。2019年11月，甘露特钠胶囊获得我国国家药品监督管理局批准上市，用于轻度至中度痴呆，目前已经在进行Ⅳ期临床试验，但申办方于今年5月提前终止了国际多中心Ⅲ期临床试验。随着数字化医疗的出现，远程医疗系统采集真实世界、多时空、多模态化的生物医学大数据信息并进行挖掘已成为可能。智能可移动设备的远程监测手段可以捕捉步态、声音、表情等数字化特征，通过智能算法，建立AD疾病风险的早期预警模型，可以进一步满足AD的早期筛查、健康监护、家庭保健、长期监测与管理等需要。“记忆加油站”（Mmemory Station）微信小程序已作为数字化神经心理评估工具，参与者可以通过一些简单的小游戏来获得一个评估得分，以及专业的医学建议，从而帮助参与者了解自己的认知功能情况，实现AD的早期识别预警。同时，在复旦大学附属华山医院（西院）认知研究型病房中通过智能手机/平板等设备采集步态、语音、表情等信息，以期能够通过后续的研究，实现远程、实时、长期监测患者的行为学特征，可以进一步满足AD早期筛查、健康监护、家庭保健、长期监测与管理等需要。远程健康评估的主要目的是为科学、可控地早期筛查AD、监测AD疾病进展提供多维度参考框架，通常不能替代标准化的神经认知评估和临床诊疗。需要注意的是，数字化医疗的数据收集方法，采集质量的可靠性、可用性，以及对AD的检测效能都有待进一步研究证实。复旦大学附属华山医院神经内科教授、主任医师、博士生导师
复旦大学神经病学研究所常务副所长
认知障碍亚专科带头人
中华医学会行为医学分会全国委员
中华医学会神经病学分会神经心理与行为学组副组长
中华医学会神经病学分会青年副主任委员Brain Disorders杂志主编，Ann Transl Med杂志副主编
主持多项国家自然科学基金面上和重大计划项目，牵头制定了阿尔茨海默病循证预防的国际指南，在Lancet Neurology、Alzheimers Dement等本专业顶级期刊发表多篇学术论文
擅长记忆下降、脑萎缩、走路不稳、各种痴呆、帕金森综合征的临床诊治
作者 | 复旦大学附属华山医院 郁金泰
编辑 | 乔婷婷
审校 | 董晓慧
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