非小细胞肺癌是新药研发最快的癌种之一，几乎每次国际性肿瘤会议上，都会有新研究、新数据公布。
这一次，我们为大家列出了刚刚结束的2022年ESMO年会上，8项足以列入指南的非小细胞肺癌重磅研究。这8项研究覆盖了非小细胞肺癌关键的3个靶点，EGFR、KRAS和HER2，以及多项用于无突变患者的免疫检查点抑制剂治疗方案研究。
与会的多位专家认为，这些研究将深刻地影响靶向治疗在这些类型患者的治疗当中的定位，以及检查点抑制剂的应用。
EGFR：奥希替尼辅助治疗
奥希替尼（Osimertinib，Tagrisso）是目前临床上最常用的第三代EGFR抑制剂之一，已经获得多部指南的推荐，用于EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗、二线治疗以及其它围术期治疗。
辅助治疗是在手术完成之后给予的治疗，用于清除术后仍残余在患者体内的癌细胞，降低肿瘤复发或想其它部位播散的风险，属于围术期治疗的一种。
作为术后辅助治疗方案，奥希替尼单药能够显著延长患者术后的无病生存期。完全切除病灶之后使用奥希替尼，患者（Ⅱ~ⅢA期）无病生存3年的概率为84%；作为对照给予安慰剂的患者，无病生存3年的概率为34%。
将人群拓展至ⅠB~ⅢA期患者，奥希替尼辅助治疗患者的3年无病生存率为85%，安慰剂为44%；优势仍然非常明显，接近翻倍。
至此时，奥希替尼方案的优势仍然非常明显。在得到初步结果之后，患者是允许“交叉”的——安慰剂组的患者可以转而接受奥希替尼辅助治疗。但从实际应用的角度来说，没有多少患者想换方案。
专家表示，目前差距越来越大的生存期曲线，有可能改变患者们的想法，让他们更乐于追求疗效更好的奥希替尼。
EGFR：联合方案用于奥希替尼耐药
特泊替尼（Tepotinib，Tepmetko）是一款MET抑制剂，目前已经获批了MET外显子14（ex14）跳跃突变非小细胞肺癌的适应症。
在Ⅱ期INSIGHT 2试验当中，研究者分析了奥希替尼与特泊替尼两款药物的组合疗法，在一线接受了奥希替尼治疗、后因发生MET扩增而耐药的患者当中的疗效。也即是说，受试患者符合三个非常重要的条件：仅一线奥希替尼治疗后耐药，耐药原因为继发的MET扩增，且同时存在EGFR突变与MET扩增。
在一线奥希替尼耐药的患者当中，MET扩增这种耐药类型的占比约为15%~30%，十分常见。
在随访时间为3个月或更长的患者当中，整体缓解率为45.8%；在随访时间为9个月或更长的患者当中，整体缓解率为54.5%。
其中，通过二代测序（NGS）检测到MET扩增的患者反应尤其可靠，在随访时间为3个月或更长的患者当中，整体缓解率为56.5%；在随访时间为9个月或更长的患者当中，整体缓解率为50.0%。
这种疗效是特泊替尼单药疗法无法达到的，在少量仅接受了特泊替尼治疗、随访时间超过6个月的MET扩增患者（通过FISH检测确认）当中，整体缓解率仅有8.3%。
专家指出，联合方案的优势是疗效，但不足在于副作用会变得显著。当然这不能掩盖的是，在EGFR抑制剂耐药的患者当中，抗MET方案是非常有前途的。
一些专家会考虑使用化疗方案来靶向MET相关的EGFR耐药，正是考虑到这些副作用。
这种情况让我们联想到了那类“在取得两种靶向效果的同时降低副作用”的方案，即“双抗”。免疫检查点抑制剂的“双抗”已经被证实能够得到比双药联合方案更少的副作用，我们非常期待在靶向治疗当中“双抗”这一研发思路的效果。
举例来说就是EGFR/MET双靶点抑制剂阿米万他单抗（Amivantamab，JNJ-6372）及其同类药物的效果。目前很多这类方案正在进行临床试验，招募患者参与用药，大家可以咨询基因药物汇（400-686-1602）了解详情。
KRAS：索托拉西布数据更新
索托拉西布（Sotorasib，AMG-510）是一款KRAS G12C抑制剂，目前已经获批了非小细胞肺癌的适应症。
最新更新的Ⅲ期CodeBreaK-200试验结果显示，接受索托拉西布治疗的患者，无进展生存至少1年的比例为24.8%；多西他赛治疗患者为10.1%。
缓解率方面的改善同样明显，索托拉西布治疗患者的整体缓解率为28.1%，疾病控制率为82.5%；多西他赛分别为13.2%和60.3%。
KRAS突变涉及的癌症种类非常多。常见的癌种，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等，以及相对罕见的子宫内膜癌、睾丸生殖细胞癌等，都可能因KRAS突变导致。在非小细胞肺癌当中，KRAS的检出率接近EGFR，是非常重要的致癌突变之一。
KRAS G12C突变是非小细胞肺癌KRAS突变当中最常见的亚型，这部分患者的治疗，长期以来依赖化疗、免疫治疗以及疗效并不理想的靶向治疗。KRAS抑制剂的问世，让这部分患者，尤其是已经尝试过了一线化疗的患者，迎来了全新的治疗选择。
目前有很多针对KRAS突变的靶向药物正在进行临床试验，有用药需求的患者，可以申请参加临床试验，成功入组后有机会免费获得新药。大家可以联系基因药物汇（400-686-1602）了解详情。
HER2：Enhertu不同剂量组数据更新
Enhertu（Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201）是一款以HER2为靶点的抗体-药物偶联物（ADC，属于靶向治疗药物的一种），目前已经获批了乳腺癌、胃癌和非小细胞肺癌的适应症，除此以外，肠癌等适应症也正在进行临床试验。
更新的Ⅱ期DESTINY-Lung01试验数据显示，接受5.4mg / kg剂量Enhertu治疗的患者整体缓解率为53.8%，治疗相关不良事件发生率为5.9%；而接受6.4mg / kg剂量治疗的患者整体缓解率为42.9%，治疗相关不良事件发生率却升高至14.0%。
显然，在治疗剂量这方面，并不是剂量越高，疗效就一定也会越好的。
PD-1/L1：阿特珠单抗治疗体能状态不佳患者
现在临床上通常认为体能状态不佳（ECOG评分≥2分）或者有严重合并症的患者，不适合接受一线铂类化疗。Ⅱ期IPSOS试验对比了阿特珠单抗与单药化疗治疗这部分不适合接受含铂方案治疗的非小细胞肺癌患者的疗效。
结果显示，接受阿特珠单抗治疗的患者，中位总生存期为10.3个月，中位无进展生存期4.2个月，中位缓解持续时间为14.0个月，整体缓解率14.0%；单药化疗方案为9.2个月、4.0个月、7.8个月和7.9%。
接受阿特珠单抗治疗的患者，1年和2年生存率分别为43.7%和24.3%；接受单药化疗的患者仅有38.6%和12.4%。
且阿特珠单抗方案的安全性更好，3~4级治疗相关不良事件发生率为16.3%，明显低于化疗的33.3%；两种方案治疗患者的5级治疗相关不良事件发生率分别为1.0%和2.7%。
专家指出，无法使用双铂化疗方案的患者，其中大部分是高龄的患者（例如本试验当中患者中位年龄为75岁，其中31%的患者超过80岁，最高龄的患者为94岁）。这项试验的结构，有望改善目前临床上对于这部分高龄患者、体能状态不佳患者的管理。
PD-1/L1：派姆单抗的生存期“长尾”
派姆单抗的KEYNOTE-189试验也更新了长期随访数据，证实了这款PD-1抑制剂作为一线治疗方案，在转移性非鳞状非小细胞肺癌当中可以取得持久的疗效。
接受派姆单抗治疗的患者，中位总生存期为22.0个月，单独化疗的患者为10.6个月；两种方案治疗的患者，5年生存率分别为19.4%和11.3%。
接受派姆单抗治疗的患者，中位无进展生存期为9.0个月，化疗为4.9个月；两种方案治疗的患者，5年无进展生存率分别为7.5%和0.6%。
从上方标记了下划线的两组数据当中，我们可以看出很有意思的一点：免疫治疗组的数据当中5年无进展生存率与5年生存率之间的比值，远比化疗组当中的这个数字更高。
专家强调了这一点。这个比值对于免疫疗法尤其重要，和我们所说的免疫治疗“生存期长尾”密切相关。免疫治疗总能使一小部分“超级响应者”得到长期、稳定、无癌的生命，这是免疫治疗最大的优势之一。
转移性的非小细胞肺癌，接近20%的患者在5年后仍然活着！这个数据本身就很有价值。
PD-1/L1：派姆单抗治疗肺鳞癌长期生存数据
相比起肺腺癌，肺鳞癌的各类驱动基因突变检出率普遍偏低，靶向治疗效果不佳，主要依赖化疗，以及近几年“'疫’军突起”的免疫治疗。
派姆单抗的KEYNOTE-407试验更新数据，分析了派姆单抗或安慰剂联合化疗（卡铂+紫杉醇/nab-紫杉醇）方案，治疗肺鳞癌患者的疗效。其中化疗药物组合仅在前4个周期当中联用，派姆单抗或安慰剂应用最多35个周期。
接受派姆单抗治疗的患者，中位总生存期为17.2个月，对照组仅为11.6个月；两种方案治疗的患者，5年生存率分别为18.4%和9.7%。
不过PD-L1 TPS＜1%亚组的数据同样值得关注，这部分患者接受派姆单抗方案治疗的5年生存率为10.7%，对照组却有13.1%。
专家表示，PD-1 TPS≥50%的亚组，和1%~49%的亚组当中，派姆单抗方案都展现出了比较明显的优势，唯独＜1%亚组当中没有优势。
PD-1/L1：西米普利单抗耐药后，再加化疗
目前，西米普利单抗作为但要方案，已经获批用于非小细胞肺癌的一线治疗。但是，如果患者在接受治疗的过程中出现了疾病进展，后续应当如何调整方案呢？一定要选择更换药物吗？
西米普利单抗的EMPOWER-Lung 1试验当中的一个亚组，验证了一种新的治疗选择。
这部分患者在接受西米普利单抗单药治疗进展后，继续接受西米普利单抗+化疗方案治疗，整体缓解率达到了31.3%，其中还有3例（4.7%）的患者达到了临床完全缓解。
从疾病进展之后计算，这部分患者的中位总生存期为15.1个月；将单药治疗期间的生存期计算在内，这些患者的整体总生存期为27.4个月。
专家指出，目前有一些证据支持这样的治疗策略，但是临床上对此的态度仍然不够统一。不同国家对于这种策略的态度是不一样的。比方说，美国医生会采用这种策略，例如首先使用派姆单抗单药，如果无效就加入化疗；但是在加拿大，医生并不会采用这种策略。
小汇有话说
这些研究代表了当前非小细胞肺癌治疗发展的几个重要的、卓有成效的方向，非常值得我们关注和期待。
其中很多也是我国药企正在关注的重要研究方向。如果大家发现自己符合其中一些患者的情况，或许就真的有机会从这些新治疗策略当中获益！如果大家希望尝试新药、新方案的临床试验，可以咨询基因药物汇（400-686-1602）获取帮助。
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*基因药物汇提醒：本文中涉及的药物及方案仍处于临床研究阶段，数据来源为已经发表的论文或会议摘要，仅供专业人士参考，不能作为真实世界应用效果的保障。新药临床试验应在医生或专业人士的指导下进行，基因药物汇不建议患者自行使用本文中涉及的任何一款药物。
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