IL-22与炎症性疾病

IL-22/IL-22R结构信号通路

2000年，白介素（IL）-22被发现是IL-10家族一员。IL-22基因编码179氨基酸，移除33个氨基酸的信号肽后，分泌性IL-22是146个氨基酸。

IL-22受体是由IL-22 R1和IL-10 R2组成的异二聚体。IL-22 R下游分子JAK1-STAT3通路的激活会产生相应的效应功能。

IL-22与其他细胞因子不同，因为它不直接调节免疫细胞功能。IL-22针对的是体外屏障上的细胞，如消化和呼吸系统的皮肤和组织以及胰腺、肝脏、肾脏和关节等。IL-22诱导其产生抗菌蛋白和特定的趋化因子，而IL-17、IL-1β和肿瘤坏死因子（TNF）-α可以放大IL-22的这种作用。

IL-22保护其靶细胞免受损伤，抑制其分化和/或增加其增殖，这些效应是其他细胞因子没有的。

小鼠模型研究表明，增强IL-22/IL-22 R系统可能对炎症性肠病、酒精性肝病、胰腺损伤和选定器官的移植有有益影响。相反，IL-22 R1对银屑病和某些癌症会产生病理性影响。

IL-22的主要来源

人类疾病中IL-22确切的细胞来源通常是未知的，且根据疾病性质的不同其来源也不尽相同。T细胞和先天淋巴细胞（ILC）被认为是IL-22的主要来源，在IL -12驱动下，TH1细胞产生IL-22；在IL-6和IL-23驱动下，TH17细胞也可以分泌IL-22；在没有IFNγ、IL17或IL4分泌的情况下，TH22细胞只产生IL-22。

其他的T细胞，如CD8T细胞、γδT细胞和NKT细胞，能够在激活时产生IL-22，特别是在IL-23存在的情况下。

IL-22的主要功能

IL-22主要作用于各种器官的上皮细胞、胰腺细胞、肝细胞以及一些成纤维细胞。

◎ 上皮细胞：IL-22增加抗菌结合蛋白（BD2、BD3、S100A7、S100A8、S100A9、LCN2）、基质金属蛋白酶（如MMP1和MMP3）和粒细胞趋化因子（如CXCL1、CXCL5和CXCL8）的产生。

◎ 皮肤上皮细胞：IL-22还能抑制上皮细胞分化所必需的蛋白质（KRT1、KRT10、profilaggrin、involucrin and desmocollin 1）的表达。

◎ 结肠和呼吸上皮细胞：IL-22进一步增强了黏液相关蛋白（如MUC1）的产生。

◎ 在肝细胞和胰腺细胞中，IL-22增加抗凋亡蛋白（如BCL2、BCL-XL和MCL1）、有丝分裂蛋白（如retinoblastomalike protein 2、cyclin D1、p21 和cyclin-dependent kinase 4）以及再生和抗菌蛋白（如REG3β）的表达。

◎ 在肝细胞中，IL-22诱导急性期蛋白（如haptoglobin、lipopolysaccharide-binding protein、serum amyloid A）的产生。

◎ 在类风湿性关节炎患者的滑膜成纤维细胞中，IL-22提高了单核细胞趋化因子的产生，如CCL2和NF-κB配体受体激活子的表达，有利于单核细胞分化成成骨细胞。

◎ IL-22不影响静息或激活的免疫细胞的功能。

IL-22抗感染

IL-22通过不同的机制增强黏膜上皮细胞的抗菌防御。

◎ 维持上皮细胞屏障，防止由细菌和炎症引起的上皮性损伤。

◎ 促进了黏液相关蛋白（黏蛋白）的产生，形成保护黏液层。

◎ 作用于上皮干细胞以促进其保护和增殖，有助于恢复上皮层。

◎ 诱导抗菌蛋白的分泌。

◎ 通过与其他细胞因子的协同作用，触发趋化因子的表达，招募和激活白细胞以控制入侵的病原体。

IL-22与炎症性疾病

银屑病

在银屑病患者的非病灶和病灶性皮肤中，角质形成细胞是IL-22的主要靶细胞。IL-22通过影响其生物学特性，导致银屑病病变的五个特征。

1. 它能抑制角质形成细胞的分化和相关性，导致表皮增厚（棘皮肥厚）、颗粒状表皮层丢失和角质表皮层的细胞核残留（角化不全）。

2. 诱导抗菌蛋白的产生。这些天然“抗生素”可以防止银屑病病变部位的皮肤感染。

3. 诱导角质蛋白细胞中产生基质金属蛋白酶1（MMP1）和MMP3。这些细胞外基质（ECM）的降解酶可以促进免疫细胞的浸润和表皮的重组。

4. 诱导角质形成细胞产生吸引中性粒细胞的趋化因子，从而促进这些细胞在表皮上角膜层的积累（称为芒罗脓肿）。

5. IL-22可以促进IL-20的产生，IL-20作用于角质细胞，有类似于IL-22的功能。

炎症性肠病

尽管炎症性肠病（IBD）患者的IL-22水平升高，但屏障障碍和疾病仍然存在。IL-22不足以诱导充分愈合的一个可能的解释是伴随着自然拮抗剂IL-22BP的调节，从而阻碍了IL-22潜在的保护作用。

肝损伤保护

IL-22可保护肝脏免受损伤，并主要作用于肝细胞和肝干细胞，有利于其再生。通过诱导促有丝分裂蛋白和抗凋亡蛋白的表达，IL-22可促进细胞增殖和防止细胞凋亡。此外，抗氧化蛋白的诱导可以保护肝细胞免受氧化应激。IL-22还能诱导产生发挥抗炎、抗菌和再生作用的急性期蛋白。

靶向IL-22/IL-22R的策略

靶向IL-22/IL-22R的潜在治疗策略主要包括以下几种：

◎ 趋化因子中和抗体阻断产生IL-22 TH细胞浸润到皮肤中。

◎ IL-23和TNF-α的阻断抗体，抑制Th细胞活化和存活。

◎ 抑制促进IL-22产生的Th细胞特异性转录因子（如arylhydrocarbon receptor）。

◎ IL-22本身可以通过抗体或使用IL-22结合蛋白（IL-22BP）来中和。

◎ IL-22 R1（IL-22的高亲和力受体亚基）可通过阻断抗体，或者下游激酶和转录因子（JAK和STAT3）的抑制剂抑制。

◎ 阻断IL-22还可以避免IL-20和IL-24的类IL-22作用。

IL-22具有抗感染、促进组织细胞修复的作用，但是其会诱导趋化因子的产生，趋化免疫细胞到达局部，因而也会参与银屑病等炎性疾病的炎症反应，加重炎症病理。

主要参考文献

1. Dumoutier, L., Louahed, J. & Renauld, J. C. Cloning and characterization of IL‑10‑related T cell-derived inducible factor (IL‑TIF), a novel cytokine structurally related to IL‑10 and inducible by IL‑9. J. Immunol. 164, 1814–1819 (2000).

2. Mary E. Keir et al, The role of IL-22 in intestinal health and disease, J. Exp. Med. 2020 Vol. 217 No. 3 e20192195

作者：挑食的喵   来源：闲谈 Immunology