刷新认知​！Science 一探 T 细胞代谢异常导致衰老新机制，这个分子可恢复衰老表型，炎症衰老领...

研究背景

免疫代谢（Immunometabolism）是一个全新的领域，主要研究免疫与代谢在生理及疾病过程中的相互影响，因为人们不断发现免疫系统以人们未知的方式与其他代谢功能密切相关。Nature reviews immunology 评论免疫代谢已成为转化研究中最令人兴奋的领域之一。

炎性衰老（inflammaging）意为随着年龄增长而发展的慢性低度炎症，这种慢性炎症会对健康产生不利影响，使得阿尔茨海默症、 II 型糖尿病和慢性心脏病的发展和恶化。

在人们的固有认知中，认为 T 细胞是从免疫角度保护机体健康。2020 年 5 月 21 日 Science 发表了一篇题为 T cells with dysfunctional mitochondria induce multimorbidity and premature senescence 的文章，指出 T 细胞还参与调控寿命，当其出现功能障碍时甚至会推动衰老进程。该研究发现当 T 细胞代谢衰竭会导致细胞因子累积，造成的细胞因子风暴会最终引起系统性衰老，并证明 NAD⁺ 前体可以在很大程度上恢复衰老表型。

研究思路

1. 代谢水平异常的 T 细胞会引发多种与衰老相关的特征，包括代谢，认知，生理和心血管方面的异常，并最终导致小鼠过早死亡。

2. 引起上述现象的原因是 T 细胞代谢衰竭导致循环细胞因子累积，类似于衰老过程中出现的的慢性炎症（「炎性衰老」）。

3. 细胞因子累积造成的细胞因子风暴即是系统性衰老诱导剂。

4. 用 NAD⁺ 前体或者阻断 TNF-α 信号可部分恢复 T 细胞代谢异常小鼠的早衰现象。

研究结果

首先，作者为了探究 T 细胞的变化是衰老的结果之一，还是造成衰老的原因，使用了 Tfam^fl/fl Cd4^Cre 小鼠。Tfam 是编码线粒体转录因子 A（TFAM）的核基因，它可以稳定 mtDNA 并启动 mtDNA 复制。缺乏 Tfam 的 T 细胞 mtDNA 含量急剧下降并且未能表达关键的电子传输链成分，从而迫使 T 细胞以一种效率较低的糖酵解方式获取能量。

2 个月大的 Tfam^fl/fl Cd4^Cre 小鼠的 T 细胞线粒体功能异常， 炎症加剧；小鼠免疫功能不全，无法抵抗急性感染。该小鼠成年后（七个月），则表现出过早的炎性衰老，其与炎症相关的细胞因子 IL-6，IFN-γ 和 TNF-α 的循环水平与 22 个月大的野生型小鼠相近甚至更高。另外还出现早衰的外观，寿命缩短为对照组的一半，并出现贫血、驼背、低体重、皮下脂肪明显变薄等等衰老相关表型。

图 1：T 细胞代谢水平异常小鼠与对照组小鼠外观比较

图片来源：Science

接下来，研究还详细分析了小鼠在肌肉，心血管和认知能力方面的情况。结果显示，小鼠肌纤维直径减小且骨骼肌强度降低（图 2 上），类似于人类衰老时出现的肌少症，人的骨骼肌质量和强度的进行性和全身性丧失。同时，小鼠白色脂肪组织含量减少且脂肪细胞变小（图 2 中），脂肪分解水平升高，表明 T 细胞免疫代谢控制的丧失引起肌肉减少症和脂肪分解， 另外在心血管方面，Tfam^fl/fl Cd4^Cre 小鼠表现出心脏萎缩、心脏舒张功能衰竭、左心室松弛缺陷和年龄依赖性的主动脉扩张（图 2 下）。严重的心血管异常加速了小鼠的过早死亡。

图 2 Tfam^fl/fl Cd4^Cre 小鼠在肌肉、脂肪及心血管等方面出现异常表型

随后，作者提出假设：Tfam^fl/fl Cd4^Cre 小鼠 T 细胞中的 1 型细胞因子风暴是导致全身系统性衰老的原因。于是，作者用 TNF-α 抑制剂依那西普（etanercept）处理 Tfam^fl/fl Cd4^Cre 小鼠，结果提示阻断 TNF-α 确实可预防系统性衰老以及肌肉，心血管和认知改变（图 3）。从 Tfam^fl/fl Cd4^Cre 小鼠骨髓（BM）移植到 T 细胞缺陷（Cd3e^-/-）小鼠可以重现在 Tfam^fl/fl Cd4^Cre 小鼠中观察到的 1 型细胞因子风暴和多个组织的衰老迹象， 证明了作者的猜测。

图 3 TNF-α 抑制剂依那西普恢复小鼠在肌肉（H）、

心血管方面（I&J）和认知方面（K）的表型

而造成小鼠细胞因子风暴的源头是 T 细胞线粒体功能障碍，那么是否能从源头进行干预呢？

已知在线粒体中，NAD⁺ 的浓度对于其完成氧化代谢是非常重要的，而 Tfam^fl/fl Cd4^Cre 小鼠中确实发现 NAD⁺/ NADH 比值低。为了检验补充 NAD⁺ 是否可以预防炎性衰老引起的组织损伤，该研究 NAD⁺ 前体 烟酰胺核糖（NR ）处理。10 周后发现，NR 成功逆转了小鼠骨骼肌和贫血症状，心血管异常现象也得到恢复。NR 治疗还可以增加实验组小鼠的身体活动水平，并阻止了组织衰老和炎症（图 4）。最后，肝转录组的主成分分析显示用 NR 处理的实验组小鼠接近对照组小鼠。以上结果表明，NR 可以防止 Tfam^fl/fl Cd4^Cre 小鼠衰老相关的转录变化。

图 4 NR 处理后小鼠细胞因子水平显著降至对照组水平

总结

随着人们预期寿命的不断延长，研究人员一直持续关注衰老使对疾病易感性提高的常见分子途径。

该研究表明，免疫系统的代谢变化会促进其他组织中与年龄相关的退化，从而导致多重病症和过早死亡。T 细胞代谢失调触发的 1 型细胞因子风暴是引起多个组织衰老的原因。NR 可以预防与持续发炎相关的组织损伤预防以及与衰老相关的多种表型。

这项研究将免疫代谢与炎症和衰老相结合，并突显了 NR 作为延缓衰老和治疗衰老相关疾病靶标的巨大潜力。

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参考文献向上滑动阅览

1. Gabriela Desdín-Micó et al., T cells with dysfunctional mitochondria induce multimorbidity and premature senescence. Science. 10.1126/science.aax0860 (2020)

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