ACEI预防2型糖尿病肾脏损害:BENEDICT研究

日期：2006-10-22 13:05:05 作者：南方医科大学南方医院 侯凡凡

    在2006年世界心脏病学大会暨欧洲心脏病学会(WCC/ESC)上公布了意大利研究者进行的糖尿病肾病一级预防研究——BENEDICT试验(贝加莫糖尿病肾脏并发症试验),首次报告了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可以预防2型糖尿病患者发生微量白蛋白尿,引起了医学界的广泛关注。

 

    研究背景

     糖尿病肾病是导致终末期肾病(ESRD)的主要原因之一。糖尿病患者出现肾损害的最初临床表现通常是微量白蛋白尿。微量白蛋白尿是肾脏血管内皮功能障碍的早期征象,也是心血管疾病的高危因子,与心血管死亡率显著相关。防止微量白蛋白尿进展为大量蛋白尿可以延缓肾脏损害,对于临床医生而言,预防微量白蛋白尿的发生显然更为重要(图1)。有文献报道,ACEI具有降低蛋白尿和延缓慢性肾病进展的作用,但这类药物能否预防糖尿病患者出现微量白蛋白尿尚不清楚。

     2004年11月《新英格兰医学杂志》发表了BENEDICT试验,该研究目的是观察ACEI和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB)单用或联合应用能否预防有高血压但尚无微量白蛋白尿的2型糖尿病患者出现微量白蛋白尿。

    研究设计

     BENEDICT试验是一项多中心、随机、双盲试验。纳入了1204例年龄>40岁、尿白蛋白排泄率<20 μg/min、合并高血压(收缩压≥140 mm Hg或舒张压≥90 mm Hg)的2型糖尿病患者。患者被随机分为4组,联合治疗组接受ACEI(群多普利,2 mg/d)加非二氢吡啶类CCB维拉帕米缓释剂(180 mg/d)治疗,其他3组分别为ACEI单药组、CCB单药组和安慰剂组(图2)。4组患者的基线特征,包括年龄、性别、体重及生化指标等均相互匹配。研究主要终点是发展为持续性微量白蛋白尿,临床随访4年。

    试验结果

     1. 4组患者血压下降幅度无差异

     BENEDICT试验血压控制的靶目标为120/80 mm Hg。在平均4年的随访中,4组患者收缩压和舒张压的降低程度相似(图3),所使用降压药物的种类和比例也无统计学差异。

     2. ACEI+CCB显著降低微量蛋白尿的发生危险

     ACEI加非二氢吡啶类CCB 联合治疗组患者出现微量白蛋白尿(达到研究终点)患者的比例显著低于安慰剂组(P=0.01,图4)。

    

     3. ACEI单药治疗显著降低微量白蛋白尿的发生危险

     在ACEI单药治疗组,出现微量白蛋白尿的患者比例也明显下降(P=0.01,图5),但非二氢吡啶类CCB 单独治疗不能降低2型糖尿病患者出现微量白蛋白尿的危险(P=0.54,图6)。

     根据患者是否用过ACEI进行亚组分析同样显示,接受ACEI治疗的患者与未接受ACEI治疗的患者相比,出现微量白蛋白尿的危险明显降低(P=0.001,图7)。然而,按照是否用过非二氢吡啶类CCB 治疗进行亚组分析显示,接受非二氢吡啶类CCB 治疗的患者和未接受非二氢吡啶类CCB 治疗的患者之间,出现微量白蛋白尿的危险无显著差异。因此,研究者认为,非二氢吡啶类CCB 不能降低微量白蛋白尿的发生危险(P=0.919,图8),表明是ACEI而不是非二氢吡啶类CCB 在试验中发挥了肾脏保护作用。

    结 论

     ACEI单独应用能够预防和减少2型糖尿病时微量白蛋白尿的发生,ACEI的肾脏保护作用并不因为联合应用CCB而加强,并且不完全依赖于血压的降低,具有降压以外的肾脏保护作用。伴有高血压但肾功能正常的2型糖尿病患者应选用ACEI控制血压并且能够保护肾功能,ACEI的肾脏保护作用优于其他降压药,可以预防微量白蛋白尿的发生。

    BENEDICT试验的临床启示

     蛋白尿是慢性肾病重要的临床表现和预后指标之一,同时又是肾脏损伤机制的参与因素,也是全身血管内皮细胞受损的一个重要标志。组织中ACE活性升高会引起血管紧张素Ⅱ水平升高,缓激肽水平降低,诱导氧化应激,引起内皮功能紊乱,最终导致临床事件。因此血管紧张素Ⅱ是内皮功能紊乱和心血管事件链的重要启动因素。ACEI可以通过阻断肾素血管紧张素系统和激活激肽系统实现对血管内皮的保护。BANFF试验已证实,高组织亲和力ACEI能够更好地改善内皮功能。ACEI与组织的亲和力依次为:贝那普利,喹那普利>雷米普利>培哚普利>赖诺普利>依那普利>福辛普利>卡托普利。

     BENEDICT试验证明,ACEI类药物不但能治疗糖尿病的微量白蛋白尿和蛋白尿,还能预防糖尿病和心血管病高危患者微量白蛋白尿的发生危险,它的肾脏保护作用不完全依赖其降压作用,提示ACEI的肾脏保护功能不是完全来自于血压的降低,药物本身特有的保护作用不容忽视。而非二氢吡啶类CCB 类药物则没有预防微量白蛋白尿的作用。因此,现在是重新考虑治疗策略的时候了。正如BENEDICT研究者所说:现在临床医生有了一个新的目标,那就是将干预再提前一步——预防糖尿病微量白蛋白尿的发生。BENEDICT研究提示,对于有高血压等危险因素的2型糖尿病患者应立即开始ACEI治疗。 

责任编辑：朱小宾