一、疾病慨述
异戊酸血症(isovaleric acidemia，IVA)是由于亮氨酸分解代谢中异戊酰辅酶A脱氢酶(其编码基因为IVD)缺陷导致异戊酸、3羟基异戊酸、异戊酰甘氨酸和异戊酰肉碱体内蓄积所致的常染色体隐性 遗传疾病[1]，由Tanaka于1966年首先报道[1]。IVA患者中超过半数在新生儿期发生急性脑病，婴儿和儿童期可有反复呕吐，昏睡或昏迷及智力发育落后。近年来，新生儿串联质谱筛查血酰基肉碱谱也检出更多无症状或症状较轻的患者。美国和中国台湾IVA发病率约为1：250 000和1：365 000，德国人中较常见，约为1：67 000[2]。根据新华医院的80万新生儿串联质谱筛查数据，上海地区发病率为 1：159 000，临床患者中也较常见[3]。
二、临床床特征
IVA主要分为两种类型：急性新生儿型和慢性间歇性；部分通过新生儿筛查确诊患者可无临床表现[4-6]。
1．急性新生儿型
多在新生儿期2周内急性发病，表现喂养困难，呕吐，嗜睡和惊厥等。患者可出现低体温和脱水。在急性发作期有特殊的汗脚味，这种特殊气味是由于未结合异戊酸所致，患者汗液和耳耵聍中最易闻到。实验室检查可有阴离子间隙增高所致酸中毒、高氨血症、低或高血糖、酮症及低钙血症。由于骨髓抑制可有全血细胞、中性粒细胞和血小板计数减少。不及时处理可因脑水肿和出血导致昏迷或死亡。
2．慢性间歇型
患者一般在新生儿期以后诊断，临床表现慢性间歇发作。发作常由上呼吸道感染或摄入高蛋白质 饮食诱发，反复发生呕吐、嗜睡进展为昏迷、酸中毒伴酮尿，由于异戊酸水平过高还可出现“汗脚气味”， 限制蛋白质饮食并输注葡萄糖时可以缓解发作。急性发作时表现为酸中毒，酮症，昏迷和特殊气味，急 性胰腺炎，骨髓增生症，范可尼症和心律紊乱均报道过。间歇期可有轻度异戊酸的汗脚味，或无特殊气味。新生儿发病型患者在渡过早期急性期后临床表现与慢性型类似，但容易在其他疾病时诱发代谢失偿，导致疾病的急性发作。在绝大多数有机酸血症患者中，婴儿期疾病急性发作频率最高，随着年龄增长，感染机会减少、蛋白质摄入减少，这种发作的频率也就随之减少。部分异戊酸血症慢性间歇型患者精神运动发育正常，但是也有一些患者发育延迟和轻度甚至是重度的智力低下。许多患者厌食高蛋白饮食[7]。
三、诊断
IVA诊断依据：
1．临床表现
急性期出现喂养困难、呕吐、嗜睡或昏迷变现；稳定期出现发育落后、反复出现酸中毒、尿酮体阳性。
2．实验室检测
(1)急性发作期患者可以有阴离子间隙升高的代谢性酸中毒、高氨血症、低或高血糖及低钙血症。
(2)血串联质谱检测：异戊酰肉碱水平升高。
(3)尿气相质谱检测：尿液中异戊酰甘氨酸明显升高。
(4)基因检测：异戊酰辅酶脱氢酶基因（IVD）突变位点检测IVA属于常染色体隐性遗传病。IVD基因位于染色体15q14 - 15，该基因长15 kb，包含12个外显子，编码394个氨基酸的蛋白。IIVA患者IVD基因突变以错义或无义突变为多见，其次为剪切突变。白种人患者中约半数新生儿筛查检出患儿携带c．932C>T(p. Ala282Val)错义突变，提示该突变可能在无症状IVA患儿中常见。
(5)头颅MRI检查根据疾病的严重程度，患者头颅磁共振影像(MRI)扫描可无异常发现，也可发现有不同程度脑发育不良，苍白球受累表现。
四、鉴别诊断
IVA患者的临床表现无特异性，仅凭临床表现及常规实骏室检测较难诊断，需要与其他疾病相鉴别。
1、与非有机酸血症鉴别
可通过血串联质谱、尿气相质谱检测结果进行鉴别。IVA患者血异戊酰肉碱水平显著增高，尿异戊酰甘氨酸。
2、与其他有机酸血症鉴别
需要根据血串联质谱、尿气相质谱检测结果进行鉴别。IVA患者血异戊酰肉碱水平显著增高，尿异戊酰甘氨酸显著增高；其他有机酸血症表现为相对应的酰基肉碱增高及尿中不同的有机酸增高。
3．与孕妇或产妇使用头孢类药物鉴别
妇产前，或哺乳孕妇使用头孢类药物，可导致其新生儿的血异戊酰肉碱增高，需要做尿气相色谱质谱分析．尿中异戊酰甘氨酸水平正常，可鉴别。
五、治疗
IVA原则为预防疾病急性发作和维持间歇期治疗[2]。
1、急性期
在应季情况时，机体蛋白分解代谢会导致内源性的亮氨酸升高及异戊酰辅酶A代谢物增加，治疗的原则是促进合成代谢。IVA患者在伴有其他疾病时需要提高热量摄入和减少亮氨酸摄入，可以摄入无亮氨酸酸的氨基酸营养粉。亮氨酸摄人应减少至日常摄入量的50%。同时给予左旋肉碱[100~200 mg/(kg/d)]和甘氨酸[250～600 mg/(kg/d)]。
2．间歇期或缓解期
(1)饮食疗法：通过饮食控制减少来自亮氨酸及其分解产生的异戊酰辅酶A代谢物，总蛋白和热量必须足够保证正常的生长发育，因此必须注意监测体重、身长和头围等发育指标，多数情况下可摄入1.5 g／(kg/d)的天然蛋白。对那些反复发作的患者才必须限制天然蛋白摄入，并同时补充无亮氨酸的氨基酸营养粉。
(2)药物治疗：左旋肉碱[50～100 mg/( kg/d)]和甘氨酸[150～250 mg/(kg/d)]，分为3～4次服用。轻者可以酌情减量。
六、典型病例
患儿，男，湖北武汉人，7天，因皮肤黄染4天。反应差2天人院。患儿出生后3天出现皮肤黄染，逐日加重。近2天反应差，食奶少，哭声弱，无呕吐，无抽搐，大便黄色，未治疗。GIP1，足月顺产，出生评分10分。无遗传病家族史。人院后查体：体温36. 8'C，脉搏144次／分，呼吸44次／分。体重3 040 g。神志清，反应差，无皮疹及水肿。双肺呼吸音粗，无哕音。心率144次／分，律齐，无杂音。腹部平软，肝肋下2 cm，脾肋下来触及。四肢肌力及肌张力弱。外生殖器发育正常。拥抱反射、吸吮反射及握持反射存在。
1．实验室检测
血常规：白细胞计数5．OX109/L，中性粒细胞9.9%，淋巴细胞84.70/，血红蛋白195 g/L，血小板计数109×109/L，肝肾功能、血糖及电解质正常。血气分析：pH 7.32，HC03 17.5 mmol/L，BE -4.1 mmol/L。血串联质谱异戊酰肉碱5.6 tLmol/L(参考值o．03～0. 50 rmol/L)，尿气相质谱异戊酰甘氨酸252.4 mmol/mol Cr(参考值为0)。IVD基因检测分别在外显子9及外显子12上发现2个突变c．890C>T(p. A297V)及c．l199A>G( Y400C)，分别来自母亲及父亲（见下图）。
2．诊断
异戊酸血症。依据临床表现反应差、食奶少，四肢肌张力及肌力降低；血异戊酰肉碱及尿异戊酰甘氨酸浓度显著增高；IVD基因检测到2个突变。
3．治疗及转归
患儿确诊后针对异戊酸血症给予特异性治疗，包括异戊酸血症营养粉与母乳或普通奶粉(2：1)喂养，左卡尼汀[100～200 mg/(kg/d)]及廿氨酸[100～250 mg/(kg/d)]治疗，每2～3个月随访一次，复查血串联质谱及尿气相质谱，根据血异戊酰肉碱水平及尿异戊酰甘氨酸水平变化，调整特殊奶粉及药物剂量。患儿目前已经4岁，运动、说话与同龄)L无差别，智力测试正常。头颅核磁共振检测结果无异常。
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