直肠NET内镜诊断与治疗（3）

直肠NET内镜治疗后处理

直肠NET的内镜治疗后，根据切除的标本的病理评价结果，决定之后的处理。在病理评价中，除定性诊断(类癌肿瘤的确诊)外，作为上述直肠NET转移相关因子的肿瘤直径、浸润程度、细胞增殖能力、对脉管浸润以及切缘进行评价。根据这些评价的结果，如果判断为有转移、复发风险，就有必要对追加外科手术。除此之外，多为随访观察，但在切缘阳性或不能判定的情况下，进行追加内镜切除，也有确认有无肿瘤残留的情况。直肠NET多存在于直肠下部，外科根治术对以排便功能为首的生活质量的影响很大，因此有必要慎重判断是否进行手术。在此，在实际临床中经常出现判断不清的情况下，细胞增殖能力、脉管浸润、对切缘进行说明。

(1)细胞增殖能力的评价

和对应细胞增殖能力的评价，使用进行核分裂像数(/10HPF)和Ki-67的免疫组织化学染色并评价其阳性细胞数比例的Ki-67指数进行。然后根据其结果进行等级分类。等级分类到目前为止，只有NET G1、G2分类。在最新的WHO分类中，如表1所示，NETG3被重新修订[6]。

据报告NETG2以上的转移风险比NETG1高，在实际临床中，如果NETG2以上的话，在判断上是否应该对所有病例进行追加外科手术目前还尚不明确[7~15]。例如，Ki-67指数仅略超过3%，在没有其他显示转移风险的观察结果的情况下，医生和患者都没有达到自信地选择手术这一选项的程度。从这个意义上来说，关于在临床上应该改变对应的Ki-67指数的截断值是否为3%也有今后进一步讨论、验证的余地。

(2)脉管浸润的评价

评价淋巴管和静脉浸润，以前只用HE染色进行其评价，但是在细胞异型弱的NET中，只用HE染色评价脉管浸润并不容易。因此，近年来，在脉管浸润的病理评价中，使用特殊染和免疫染色进行评价的情况很多。具体来说，在淋巴管浸润的评价中使用了D2-40染色，在静脉浸润的评价中使用了Elastica van Gieson(EVG)染色和Victoria Blue染色。开始使用特殊染色、免疫染色，在静脉浸润的评价中使用了EVG染色和Victoria Blue染色。虽然可以对脉管浸润的病理诊断能力提高，但是即使是内镜治疗直肠小NET病变，在内镜切除后，脉管浸润也有可能为阳性(图5)，在日常临床中，为之后的处理而烦恼的情况也在增加。

图5 黏膜下层的直肠小NET G1病变中确认为静脉浸润阳性的一例。a：直肠下部发现4mm大小的NET病变。b：用ESMR-L法切除病变。c：切除标本病理图像(HE染色)，从黏膜固有层到黏膜下层存在的病变切缘阴性切除。D：切除标本病理像(HE染色)。具有类圆形核和淡嗜酸性细胞质的异型细胞，呈索状、管状、内质网状增殖。e：切除标本病理像(MIB-1染色)，Ki-67阳性率为1%左右，分类为NET G1。f：切除标本病理像(EVG染色)，静脉浸润阳性所见。

过去的研究中显示脉管浸润在大肠NET中也是转移较强的危险因素[8~15]，这是非常重要的共识，但是过去的研究主要以手术病例为对象，而且，脉管浸润在特殊染色和免疫染色中没有得到系统的评价，因此，不得不说，将其过去的研究结果原封不动地应用于通过特殊染色和免疫染色进行诊断的近几年的脉管浸润阳性的解释中是很困难的。也就是说，即使在直肠NET的内镜治疗后使用特殊染色和免疫染色判定为脉管浸润阳性，在需要追加手术之前，处于不能确定地推荐的状况。为了改善这种状况，需要以内镜切除病例为对象，通过特殊染色、免疫染色对脉管浸润进行系统评价的数据。因此，近年来在本院，以本院过去内镜切除的直肠NET病例为对象，使用特殊染色、免疫染色对其脉管浸润进行了系统的再评价，通过与临床经过进行对照，验证了脉管浸润的临床意义，将其内容介绍如下[29]。

日本一项研究以1997年至2011年在本院进行内镜治疗的直肠NET90病变(86患者)为对象，使用其切除保存标本，通过使用抗突触蛋白抗体和D2-40的重染色评价淋巴管浸润，通过使用抗突触蛋白抗体和抗CD-31抗体的重染色和EVG染色，评价了静脉浸润。对象病变的肿瘤直径的中央值为5mm，全部的浸润深度停留在黏膜下层，Ki-67指数不足3%(中央值0.9%)。脉管浸润为：在仅以HE染色的评价为基础的临床中，只有一例发现静脉浸润阳性，但重新评价新的系统的脉管浸润的结果显示，约半数(46.7%)的脉管浸润为阳性(淋巴管浸润阳性：25.6%，静脉浸润阳性：38.9%)。这些病例如下：基于临床现场的诊断，所有病例都选择了无治疗随访(HE染色诊断中静脉浸润阳性的一例也因并存疾病的关系而选择了无治疗随访)，在随访观察期间中央值88个月(范围：12-233个月)之间，没有发现一例复发和转移(2019年9月)。即使只关注在脉管浸润再评价中呈阳性的42例，在过程观察期中位数91个月(范围：13-229个月)之间，也没有发现复发和转移。这是对有限病例数的研究，仅从这个研究中，关于脉管浸润的处理，很难得出决定性的结论，但是，即使是肿瘤直径小、停留在黏膜下层的直肠NET G1病变，也能以非常高的比例发现脉管浸润阳性，而且阳性病例的临床结局良好，因此，另外，在没有转移危险因素的直肠NET病变中，使用免疫染色和特殊染色发现的脉管浸润阳性也有可能不进行追加手术的绝对条件。关于同样的数据、研究结果的报告越来越多，关于脉管浸润阳性的处理，今后还需要进一步的讨论[53~57]。

由于追加手术的创伤对生活质量的影响很大，所以希望避免过度的手术，从上述的研究结果等来看，对于在黏膜下层的小NET G1病变中的脉管浸润阳性，可以不追加手术随访观察，另一方面，在现阶段，在不进行手术的随访观察中发生复发时，也有可能没有有效的根治疗法，这一点必须理解。关于NET G2病变的脉管浸润阳性病例，不存在内镜治疗后无治疗随访观察的病例的汇总数据，目前，无治疗随访观察这一选择是很困难的，推荐追加手术。

(3)切缘的评价

对应内镜治疗后的病理评价中，切缘评价包括垂直和侧切缘。关于切缘，如前所述，使用改良EMR等以切缘阴性切除病变是最重要的，实际上，几乎所有的病例都可以切缘阴性进行切除。但是，即便如此，在一部分病例中也有可能产生切缘阳性或者不能判定的病例。另外，在直肠NET上进行了息肉切除和以往EMR的结果，也有成为切缘阳性而需要处理的情况。对切缘阳性病例的处理方法，可以考虑追加外科切除、追加内镜切除、随访观察这3种。韩国的多中心对切缘阳性病例或不能判定病例的对应的研究，即使通过对切缘阳性或不能判定的病例无治疗的随访观察，长期预后良好[58]。但是，即使说“切缘阳性不能判定”，切缘阳性的程度如何，垂直和侧切缘等各种各样的状况混合在一起，很难判定全部随访观察就可以了。如果参考早期癌，特别是对垂直阳性病例的处理需要注意。另一方面，考虑到追加外科切除的创伤大，对垂直切缘阳性或者不能判定的病例全部进行手术的可能性很高。因此，作为一种处理方案，对于垂直阳性或不能判定的病例，可以考虑对内镜切除后部位的瘢痕进行追加的内镜切除，在切除足够数量的标本的基础上进行病理评价，确认是否有肿瘤残留的方法。追加内镜切除的结果，没有肿瘤的残留，或者在黏膜下层只有极少量，并且其他转移危险因素没有问题的情况下，不进行追加手术就进行随访观察，但是，如果存在体积比较大的残留肿瘤，即使是追加的内镜切除，也不能进行切缘阴性的切除等情况下，可以进行追加手术。此时，作为追加内镜切除的方法，如前所述，以ESMRL为原则，只在不可能的情况下使用ESD比较好。根据作者等人的经验，在这种情况下进行追加内镜切除时，大部分情况下在病理学上没有发现肿瘤残留，即使用肉眼看不清楚残留，在进行追加内镜切除时，也存在病理学上确认了少量残留的情况(图4)。这种进行追加内镜治疗的方法作为临床处理方法被期待，但是关于其有效性的证据还很缺乏，今后有必要进行进一步的研究。

(4)关于监测方法

根据第一版指南，内镜治疗后的监测，推荐每12个月进行内镜、CT监测[59],之后，在第2版指南中，没有明确记载具体的监测方法、频率[16]。另一方面，其他指南指出不需要没有转移的1cm以下的黏膜下层的内镜切除NET病例进行监测[17~19]。

关于在内镜切除切缘阴性的病例，在病理评价中没有转移相关因素的情况下，我们认为没有必要进行频率高的监测检查。但是，另一方面，考虑到关于大肠NET还有很多未阐明的情况，可以认为定期进行监视的优点是充分的。因此，我们认为，在治疗后的最初，以2-3年一次为标准，以内镜为主，根据需要，使用CT、腹部超声检查等进行监测。对于内镜切除后，虽然脉管浸润阳性，但进行无治疗的随访观察的情况，与此相比，可以判断需要更加慎重的监视。虽然没有固定的监测程序，但是现在，我们认为，最好是更慎重地每半年~1年进行一次使用内镜和CT检查等的监测。也考虑到监视检查的患者负担，腹部超声检查和直肠镜也可以适当应用。

今后，随着各种直肠NET病例的长期预后数据的明确，除了追加治疗的必要性的讨论之外，希望监测程序也有望得到明确。

结语

本文概述了对直肠NET的内镜诊断与治疗、治疗后的处理。在内镜诊断、治疗，甚至治疗后的病理学评价方面有了各种各样的进步，另一方面，适用于内镜治疗，内镜治疗后的追加手术，监测方法等没有达成共识的项目也不在少数。在为患者提供最好的诊疗的基础上，希望能够尽快就这些项目达成共识。为此，有必要进一步的研究。

（完）

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