【综述】对肢端肥大症四大临床指南的综合评述

《Cureus》杂志2022 年9月 3日在线发表尼日利亚、巴基斯坦、加纳、荷属安德烈斯群岛、圣文森特和格林纳丁斯、美国等国19位专家Oboseh J Ogedegbe , Asfand Yar Cheema  , Muhammad Ali Khan,等联合撰写的综述《对肢端肥大症四大临床指南的综合评述。A Comprehensive Review of Four Clinical Practice Guidelines of Acromegaly》（doi: 10.7759/cureus.28722. ）。

肢端肥大症是一种内分泌疾病，其特征是生长激素(GH)分泌失调，导致胰岛素样生长因子1 (IGF-1)分泌超量。病因通常是分泌GH的垂体腺瘤，其结果表现为面部特征粗糙、额部隆起、关节炎、下颌前突(下颌骨突出)和糖耐量受损等[ coarse facial features, frontal bossing, arthritis, prognathism (protrusion of the mandible), and impaired glucose tolerance, among others.]。大多数垂体腺瘤的发生是由于散发突变，导致细胞分裂不受调控（unregulated cellular division），随后形成肿瘤，并由此产生GH分泌超量。内分泌学的主要科学组织和权威机构定期发布诊断和治疗肢端肥大症的最新指南。我们综合评估了四种数据驱动和有证据的治疗肢端肥大症的方法，以比较和对比这些指南，并显示它们的显著差异。这些指南已经得到审查，因为它们是肢端肥大症管理的主要权威。在这篇全面的文章中，讨论的指南在诊断和治疗建议的差异得到强调。我们的研究结果表明，四种方法的诊断模式相似；然而，一些指南更具体地说明了附加辅助检查以确认肢端肥大症的诊断。对于治疗方案，每个指南都有关于理想治疗结果的建议。治疗方案是相同的，但注意到有显著的差异，如在一线和二线治疗无效的情况下增加联合治疗和替代治疗。审查各种病理的临床指南可以鼓励医疗从业人员之间分享想法，并确保采用全球最佳实践。因此，有必要不断回顾这些临床实践指南，以使临床医生跟上患者管理的最新趋势。

引言

肢端肥大症是一种以分泌生长激素(GH)失调为特征的获得性内分泌疾病。由此产生的生长激素和胰岛素样生长因子1 (IGF-1)的超量会导致身体畸形，如额部皱纹沟、面部结构增大、头皮变化、剧汗症、嘴唇增厚、皮肤起皱和手足生长不受限制。下颌前突也会导致牙错合和典型的齿间距（front head furrowing, enlargement of facial structures, scalp changes, hyperhidrosis, thickening of the lips, skin wrinkling, and the unrestrained growth of hands and feet ）。此外，未经治疗的患者还可能发生心血管、肠道、肺部和脑血管并发症，导致寿命缩短30%。肢端肥大症的患病率估计在1:14万到1:25万之间。它没有性别偏好(男性和女性受影响相同)，诊断时的平均年龄为40岁。

最近的研究也表明，这种病理在老年人中的患病率和发病率增加，可能是由于预期寿命的增加。世界上主要的内分泌学组织和权威机构定期更新诊断和治疗肢端肥大症的指南。这篇综述强调了这些指南中重要的相似和不同之处，以展示对肢端肥大症患者最重要的诊断和治疗方式，确保最佳的临床结果。

目标

本文旨在评价四种主要的肢端肥大症临床实践指南，并对这些指南进行比较和对比。这将有助于对这种病理采取较好的循证方法，并确保在患者医疗中采用普遍的最佳做法。

评论

方法

我们的信息来源是PubMed，检索词“肢端肥大症、管理、治疗和诊断（acromegaly, management, treatment, and diagnosis）”的所有可能组合。此外，从可信的权威机构获得了四份关于肢端肥大症的指南，并用于本综述。其中涉及内分泌学会(ES)、垂体学会(PS)、肢端肥大症共识小组(ACG)和美国临床内分泌学家协会(AACE)[the Endocrine Society (ES), Pituitary Society (PS), Acromegaly Consensus Group (ACG), and the American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)]。我们比较了这些指南诊断、管理和治疗方式的信息，报告了主要的相似点和不同点。

病理生理学

在95%以上的病例中，肢端肥大症是由良性垂体腺瘤引起的。然而，极其罕见的恶性垂体瘤病例在文献中有记载。其他一些病因包括下丘脑肿瘤(神经节细胞瘤、错构瘤和胶质瘤)和异位神经内分泌肿瘤(胰腺和支气管类癌肿瘤)，这些肿瘤通过垂体生长激素细胞刺激GH的超量分泌。此外，肢端肥大症也与一些疾病有关，如Carney复合征(CNC)，McCune-Albright综合征(MAS)和多发内分泌瘤(MEN) 1型和4型。

生长激素细胞的失调是细胞增殖失控的结果，与细胞周期功能障碍和调节生长激素合成、生长激素分泌和生长激素细胞生长的内分泌和/或旁分泌因子的改变有关（The dysregulation of the somatotrophs occurs as a result of uncontrolled cell proliferation associated with cell-cycle dysfunction and altered endocrine and/or paracrine factors regulating GH synthesis, GH secretion, and somatotroph cell growth）。许多突变基因也被认为是肢端肥大症的原因，如家族性孤立性垂体腺瘤中的AIP，与嗜铬细胞瘤（pheochromocytomas）/副神经节瘤(3Pa)相关的垂体腺瘤中的SDH亚基，突变的MAX基因，以及GPR101过表达。IGF-1主要是由于生长激素分泌过多而在肝脏中产生。它介导了肢端肥大症中所见的合成代谢作用，该作用被生长抑素刺激间接抑制，并被生长激素细胞产生的生长激素直接抑制[IGF-1 is mainly produced in the liver as a result of excessive GH secretion. It mediates the anabolic effects seen in acromegaly, which is inhibited indirectly by somatostatin stimulation and directly by somatotroph GH production ]。

诊断

肢端肥大症的早期诊断等同于致死致残率的降低和生活质量的改善。因此，对于疑似肢端肥大症的患者，所有主要的协会和共识团体都强调在进行任何实验室检查之前采集详细的病史和检查的重要性。生化检查和放射影像学是诊断的主要方法。对于前者，缺乏检测标准(如化学发光免疫测定法或两步非萃取酶联免疫测定法[chemiluminescent immunometric assay or two-step non-extraction enzyme-linked immunoassay])或充分的规范性数据和生理因素的变化可能导致实验室结果之间的差异。

当怀疑有典型临床体征和症状(尤其是肢端和面部特征)的患者存在肢端肥大症时，ES指南建议测量IGF-1水平。

然而，一些患者可能表现出不太典型的特征，如睡眠呼吸暂停综合征、2型糖尿病、退行性关节炎（debilitating arthritis）、腕管综合征（carpal tunnel syndrome）、多汗症和高血压。临床医生必须测量血清IGF-1水平作为最佳下一步。在有垂体肿块的患者中，筛查肢端肥大症是有必要的。因为GJ水平不可预测的可变性，ES不支持检查随机GH水平诊断。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)在实验室检测血清IGF-1水平升高或不确定后进行，以确认诊断。如果口服葡萄糖负荷和诱发性高血糖两小时后，生长激素水平仍未低于<1 μg/L，则诊断肢端肥大症。一旦达到肢端肥大症的生化诊断，建议通过磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)(如果没有MRI)进行垂体成像研究。如果发现垂体GH腺瘤，则必须评估其大小和与大脑中其他结构的关系。如果垂体腺小、发育不良或正常，则必须检查垂体外来源的分泌GH肿瘤。

AACE指南强调肢端肥大症是一种多面临床综合征，其表现特征可为典型或不典型，取决于疾病进展的阶段。如果患者出现以下两种或两种以上的合并症，应怀疑肢端肥大症，并进行诊断性检查:新发糖尿病、弥漫性关节痛、新发或难以控制的高血压、心脏病(包括双室肥厚和舒张或收缩功能障碍)、疲劳、头痛、腕管综合征、睡眠呼吸暂停综合征、出汗、视力丧失、结肠息肉和进行性下颌咬合不正（new-onset diabetes, diffuse arthralgias, new-onset or difficult-to-control hypertension, cardiac disease, including biventricular hypertrophy and diastolic or systolic dysfunction, fatigue, headaches, carpal tunnel syndrome, sleep apnea syndrome, diaphoresis, loss of vision, colon polyps, and progressive jaw malocclusion ）。血清IGF-1水平被认为是最佳的初始测试选择，因为它作为GH水平的代理指标。然而，与ES指南不同的是，他们并没有将高度可变的血清生长激素水平作为初始测试，而是建议只在独特的个体临床环境中明智地使用它。IGF-1水平升高后必须测量GH水平。OGTT(口服75克葡萄糖，然后每30分钟测量一次生长激素，持续120分钟)后的数值<1 ng/mL被认为是正常的。也可以将给糖后的血清GH最低点降低到0.4 ng/mL，以提高检测的敏感性。GH抑制失败证实了肢端肥大症的诊断。不建议进行额外的IGF 结合蛋白-3或促甲状腺激素释放激素检测，因为缺乏其效用的支持证据。

AACE还列出了诊断时应伴随或密切跟踪的其他检查。它们包括脑部成像和视交叉受累情况下的视野测试。此外，评估垂体前后功能和泌乳素水平也被认为是可取的。

值得注意的是，PS还假设IGF结合蛋白3或对酸敏感（acid-labile ）亚基来评估GH和IGF-1结果不一致。总而言之，无论采用何种指南来进行诊断，都必须从临床明智的角度来评价生化检验的结果。IGF-1与GH呈正相关，由于其持续的、无脉动的分泌、较长的半半期以及在饮食和运动中较少的变化，IGF-1是后者的一个有价值的指标。然而，在解释结果时，意识到混淆效应是至关重要的。在患有或不患有肢端肥大症的患者中，长期肥胖、营养不良和长时间禁食可能阻碍IGF-1的合成。或者，全身炎症、肾功能衰竭、慢性肝病、口服避孕药、肝硬化和神经性厌食症可能引起肝脏对生长激素的抵抗，导致生长激素水平较高，但IGF-1水平适度升高、正常甚至较低。同样，OGTT后的基础生长激素和最低点生长激素受各种生理因素的影响，如表1所示。

表1 影响IGF-1和GH水平的条件。

状况	IGF-1	基础GH	GH谷值
青春期	高	高	高
妊娠	高	高	高
糖尿病	低/正常	高	高
肾衰竭	低/正常	高	高
肝病	低/正常	高	高
营养不良/厌食	低/正常	高	高
口服雌激素	低/正常	高	高
危重病	低/正常	高	高

此外，不同的分析可能产生不同的结果。因此，实验室必须对所有患者保持相同的检测方法，根据性别和年龄进行校正，并确保从诊断到对特定患者的管理都使用相同的检测方法。表2显示了诊断方式的差异。

表2对 ES、AACE、PS、和ACG诊断推荐的比较。

诊断标准/检测	ES(内分泌学会）	AACE(美国临床内分泌协会）	PS（垂体学会）	ACG（垂体共识小组）
IGF-1	选择的第一项检测	选择的第一项检测	选择的第一项检测	选择的第一项检测
GH作为初始诊断检测	无推荐	在临床背景下进行解释	无推荐	无推荐
OGTT诱导GH抑制	确定诊断	确定诊断 GH谷值 抑制<1 建议提高敏感性	IGF结合蛋白3或对酸敏感亚基可用于评价不明确的GH和IGF-1结果	TRH和GnRH刺激分泌生长激素的试验已被用作二级分层评估，但由于其副作用的风险不建议使用
放射影像学检测	垂体腺MRI/CT扫描	垂体腺MRI/CT扫描	垂体腺MRI/CT扫描	垂体腺MRI/CT扫描
视觉检测	如果累及视交叉，建议使用	如果累及视交叉，建议使用	如果累及视交叉，建议使用	如果累及视交叉，建议使用
其他检测	无推荐	泌乳素说和垂体功能检测	无推荐	无推荐
IGF-1:胰岛素样生长因子-1;“GH”:生长激素;TRH:促甲状腺激素释放激素;GnRH:促性腺激素释放激素;OGTT:口服葡萄糖耐量试验。

表3 ES、AACE、PS和ACG指南的药物管理比较。

治疗	ES(内分泌学会）	AACE(美国临床内分泌协会）	PS（垂体学会）	ACG（垂体共识小组）
SRL/SSA	推荐作为一线。SRL用于不能通过手术治愈的患者，有广泛的海绵窦侵袭，无视交叉受压，或不适合手术的患者	推荐作为一线。在大约55%的患者中，SSAs可有效地使IGF-1和GH水平正常化。在大约25% - 70%的患者中，SSA可适度减小垂体肿瘤大小，这取决于它们分别是作为辅助治疗还是作为从头的治疗。特别是当低成本和快速起效为目标时，短效皮下注射SSA奥曲肽是有效的。	推荐作为一线。120mg 兰瑞肽的延长给药间隔(>4周)可能对先前被长效SRL控制的选定患者有效。年龄较大、女性、IGF-1水平较低和肿瘤T2 MRI基线低强度预示着初次使用每4周120mg 兰瑞肽治疗更有利的长期生化反应(MQ, SR)。他们推荐帕瑞肽LAR是一种有效的替代方案，用于那些没有从兰瑞肽或奥曲肽LAR中获益的患者。对于注射用奥曲肽或lanreotide出现完全或部分生化反应的患者，口服奥曲肽是合适的(HQ, SR)	推荐作为一线。对于接受SRL治疗的患者，在高达80%的受试者中观察到肿瘤缩小。肿瘤萎缩与生化缓解(MQ)没有任何联系。手术减体积(MQ)后对SRL治疗的反应更为明显。
培维索孟	它也被推荐作为一线	建议作为二线。Pegvisomant常用于对SSA反应差或不能耐受的患者。 它在标准化IGF-1值方面非常有效(>90%)。 这包括那些对其他疗法有部分或完全耐药性的患者	建议作为二线。研究表明生化控制率为73%。对于糖尿病患者，它可以改善独立于IGF-1控制的葡萄糖代谢，但对非糖尿病患者(MQ)没有同样的效果。	推荐在高剂量SRL治疗后持续IGF-1水平升高的患者中作为二线用药
多巴胺激动剂	卡麦角林是血清IGF-1中度升高和GH超量症状和体征轻微的患者的首选药物。在这种情况下，ES建议尝试用多巴胺激动剂，通常是卡麦角林，作为最初的辅助药物治疗	推荐作为一线。相较溴隐亭，卡麦角林已被证明会产生更好的临床结果。多巴胺激动剂推荐作为一线用药。因为他们可以口服，价格较便宜。他们建议在血清IGF-1水平轻度升高的患者中使用多巴胺激动剂。	无特殊	他们建议，对于喜欢口服制剂、泌乳素明显升高或GH或IGF-1水平适度升高的患者，偶尔使用多巴胺激动剂作为一线用药
联合治疗	他们建议在对SRL反应不足的患者中加入培维索孟或卡麦角林。联合药物治疗可以提高疗效，减少与单一药物相关的副作用，减少注射频率和药物总剂量，并可能在长期治疗中提供成本效益和改善依从性	对于对SSA治疗有部分反应的患者，添加卡麦角林可能是有用的。对于对SSA治疗有部分反应的患者，pegvisomant也可以考虑每日或每周给药	SRL和pegvisomant的联合治疗已经在使用，并显示了令人印象深刻的效果，达到96%的生化控制率	他们推荐将SRL和pegvisomant联合治疗一线和二线治疗效果差的患者，提高需要大剂量pegvisomant单药治疗或术后无法实现生化控制的患者的成本效益
放疗	建议在手术后肿瘤肿块残留，如果药物治疗不可用、不成功或不能耐受的背景下，作为三线治疗。	三线治疗。建议将其作为对药物或手术治疗不完全有效的患者的辅助治疗	三线治疗。它可以在之前的手术或药物治疗后使用	三线治疗;但是，偶尔用作二线治疗。它适用于肿瘤生长控制不良或手术或药物治疗无法使激素水平正常化的患者
SRL:生长抑素受体配体;SSA:生长抑素类似物;GH:生长激素;IGF-1:胰岛素样生长因子-1;HQ:高质量的证据;MQ:中等质量的证据;SR:系统综述;LAR:长效释放

药物管理

所有指南都认为，年龄标准化IGF-1和GH水平的生化控制是药物治疗结果、疾病控制以及致死致残率的最强预测因子。然而，由于报道的化验结果不一致，对药物结果进行精确和明确的评估是一个挑战。尽管如此，研究表明，由于更好的生化控制和更有效的治疗，多年来死亡率下降。表3根据四项指南列出了每种医疗方案的异同点。

手术治疗

手术通常是肢端肥大症患者的主要治疗选择，常用的经蝶窦入路已被证明是有效和安全的。治疗肢端肥大症的主要目标是使GH和IGF水平正常化。经蝶窦手术已被证实是鞍内微腺瘤、无骨质侵袭的无侵袭性大腺瘤和海绵窦侵袭性的首选治疗方法。约75-95%的IGF-1和生化控制正常的患者是由于手术切除鞍内微腺瘤所致。手术后，71%的患者GH水平恢复正常，超过80%的为微腺瘤。然而，当肿瘤具有侵袭性或大于4cm时，这些数字显著降低。每一种治疗方案都有其优点和缺点。与一般人群相比，手术治疗的最佳目标是降低肢端肥大症患者人群的死亡率。为了有效地治疗这种疾病，必须通过手术完全切除肿瘤。手术结果取决于术前肿瘤的大小、扩张和术前生长激素水平。如果手术治疗无法实现，在药物治疗前进行手术切除肿瘤是合适的。这样做是为了减小靶体积。

肢端肥大症及并发症

所有四项临床实践指南都承认存在合并症是诊断和治疗肢端肥大症的重要组成部分。下面将讨论这些并存疾病。

高血压

循环中生长激素超量导致胰岛素抵抗，内皮功能障碍，钠和水潴留增加，导致血浆容量增加和高血压（ insulin resistance, endothelial dysfunction, and increased sodium and water retention, resulting in increased plasma volume and hypertension）。此外，舒张压提示占优（a predominance of diastolic blood pressure revelation），且随着年龄的增长而增加。

糖尿病

肢端肥大症糖尿病的病因与循环生长激素和IGF-1增加有关，导致胰岛素抵抗、糖异生增加和高胰岛素血症（leading to insulin resistance, increased gluconeogenesis, and hyperinsulinemia. ）。因此，肢端肥大症继发性糖尿病的治疗与一般人群相似，二甲双胍（metformin）应被视为一线治疗药物。然而，帕瑞肽是糖尿病失控患者的禁忌证，因为发展高血糖的风险。添加胰高血糖素样肽-1激动剂或二肽基肽酶抑制剂可预防这一并发症。

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)

阻塞性睡眠呼吸暂停是肢端肥大症的常见表现，是由咽部软组织肥大（pharyngeal soft-tissue hypertrophy）引起的。因此，一旦诊断为肢端肥大症，就有必要对OSA作评估。这是通过正式的夜间多导睡眠描记术或家庭夜间血氧测定仪（formal overnight polysomnography or home overnight oximetry ）完成的。

椎体骨折

骨质疏松引起的椎体骨折是肢端肥大症和骨转换增加的常见后果。因此，如果在肢端肥大症的药物和手术治疗后骨质疏松症没有解决或改善，应考虑抗再吸收治疗。双能x线吸收仪每两年重复一次，以监测其进展。

研究表明肢端肥大症会增加结肠息肉的风险。因此，确诊肢端肥大症后应进行结肠镜检查。筛查息肉或对IGF-1水平持续升高的患者应进行随访结肠镜检查。

垂体功能低下

这是由于肿大肿瘤的肿块占位效应，导致促黄体生成素、卵泡刺激素、促甲状腺激素、催产素、泌乳素和抗利尿激素水平降低，影响性功能、生育能力和骨骼健康。

除了上述并发症外，实验室发现高钙血症需要评估原发性甲状旁腺功能亢进症，如果其存在，则需要对MEN 1作评估。

结论

由于肢端肥大症的管理可能很复杂，因此有必要定期更新指南，以确保通用的最佳实践得到支持。在诊断和处理方面，指南有微小的差异。这些指南确保管理肢端肥大症患者的临床医生能够获得关于循证治疗的最新信息，以优化结果。随着新的管理方式的发现，今后将继续编写指南。考虑到与该疾病相关的多种共病，对肢端肥大症进行综合多学科治疗的重要性也得到了强调。