《Advances in Experimental Medicine and Biology》杂志 2023年7月刊载[1405:73-97.]意大利米兰 I.R.C.C.S. Ospedale San Raffaele, Vita-Salute University的Michele Bailo , Filippo Gagliardi , Nicola Boari ,等撰写的《脑膜瘤和其他脑膜肿瘤Meningioma and Other Meningeal Tumors》（doi: 10.1007/978-3-031-23705-8_3.）。
脑膜瘤由脑膜上皮细胞发展而来，约占中枢神经系统肿瘤的30%以上。它们可以发生在硬脑膜的任何地方，最常发生在颅内和硬脑膜反折部位（intracranially and at dural reflection sites）。一半的病例通常在矢状窦旁/镰旁和凸面位置;其他常见的部位有蝶骨嵴、鞍上、后颅窝和嗅沟。男女比例约为2或3-1，诊断时的中位年龄为65岁。脑膜瘤通常是生长极其缓慢的肿瘤;许多在诊断时无症状或无症状，是偶然发现的。临床表现，当存在时，受肿瘤部位和时间进程的影响，它的发展。脑膜瘤分为三个级别。I级代表了绝大多数病例;它们被认为是典型的或良性的，尽管它们的中枢神经系统位置仍可导致严重的致死致残率，导致报告的10年净生存率超过80%。不典型(WHOII级)脑膜瘤被认为是“中级”恶性肿瘤，占病例的5-7%。它们有复发和恶性变性的倾向，肿瘤细胞迁移和周围组织浸润增加;据报道，十年净生存率超过60%。间变性亚型(WHO III)仅占病例的1-3%，其特点是预后差(10年净生存率为15%)。这些肿瘤的治疗选择是完全的显微手术切除，以防随后的并发症被认为是最小的。另一方面，如果肿瘤位于颅底等关键区域，或患者可能伴有合并症，或旨在避免强化治疗，则建议其他一些方法，包括立体定向放射外科和放疗，作为安全有效的选择，可作为主要治疗选择或补充手术。在不典型和间变性组织学的情况下，特别是当术后影像学发现残留肿瘤时，应考虑辅助放射外科/放疗。“观察等待”策略对于高龄患者和有大量合并症或表现不佳的患者似乎是合理的，而对于相对健康的年轻患者，由于预期肿瘤进展将不可避免地需要积极治疗，治疗干预的门槛较低。为了有效地治疗和管理脑膜瘤，神经外科医生和放射肿瘤学家的评估是必不可少的。在诊断脑膜病变时，必须考虑其他罕见肿瘤的可能性，包括血管外皮细胞瘤、孤立性纤维瘤、淋巴瘤、转移瘤、黑色素细胞瘤和纤维组织细胞瘤，特别是因为每种肿瘤类型的理想诊断和治疗方法可能存在显著差异。
3.1背景与流行病学
3.1.1流行病学
脑膜瘤是由脑膜上皮细胞发展而来的肿瘤，约占所有新诊断的中枢神经系统(CNS)肿瘤的30 - 37% 。尽管大多数脑膜瘤是良性的，但其严重的致死致残率与各自的中枢神经系统位置有关。
其中约90%发生在颅内，10%发生在脊髓膜。最常见的颅内位置包括:矢状窦旁/镰旁25%，凸面19%，蝶骨嵴17%，鞍上9%，后颅窝8%，嗅沟8%，中颅窝/Meckel腔4%，天幕3%，眼周3%，侧脑室1-2%，枕骨大孔1-2%，眼眶/视神经鞘膜1-2% 。在矢状窦旁脑膜瘤中，49%位于大脑镰前三分之一，29%位于大脑镰中间三分之一，22%位于大脑镰后三分之一。2.5%的病例出现多发性脑膜瘤或脑膜瘤病(meningiomatosis)。据报道，美国颅内发病率为8.3/10万。发病率因种族而异:黑人的发病率是高加索人的1.2倍。其发病率随着年龄的增长而逐渐增加，诊断时的中位年龄为65岁。它们在儿科人群中很少见，除了遗传综合征包括神经纤维瘤病2型(NF2)或有放射治疗史的人群。脑膜瘤在女性中更为常见:男女比例约为2或3-1。女性优势在中年人(35 - 54岁)中最高，而在不典型或间变性脑膜瘤、儿童和受辐射诱发的脑膜瘤影响的患者中则不太明显(或不存在)。
图3.1 a伴有嗅觉缺失、行为障碍和进行性双侧视力损害的48岁女性患者，手术切除大的嗅沟脑膜瘤。术后7天出院，无其他神经功能障碍。最终组织学为WHO分级I级脑膜上皮性脑膜瘤。b术后MRI(随访8年)证实肿瘤大体全切除，无复发迹象。视力和行为障碍完全恢复，而嗅觉仅轻微好转。
3.1.2危险因素
已经研究了与脑膜瘤发展可能关联的许多因素，其中一个危害是暴露于电离辐射，这被确定为最相关的获得性风险因素。长期随访的流行病学研究报告称，辐射诱发脑膜瘤的发病率甚至在辐射照射几十年后仍在增加，而且在较年轻时接受治疗的患者的风险可能最高。放射性脑膜瘤的多样性和不典型性发生率高于散发性脑膜瘤。
脑膜瘤的遗传易感性在NF2患者中最明显。多发内分泌瘤1型患者（MEN1），也显示出脑膜瘤的风险增加，尽管其发生率低于NF2。
多项研究表明，激素因素可能在脑膜瘤的发展中发挥作用。青春期后女性脑膜瘤发病率高于男性的，在生育高峰期男女比例最高，而年龄越大越低。在大约2/3的患者中由肿瘤细胞表达孕激素和雄激素受体，而在大约10%的患者中发现雌激素受体。一项对包括1600多个脑膜瘤的6项前瞻性病例对照研究的荟萃分析发现，一直使用激素治疗与脑膜瘤风险的小幅但显著的增加相关(相对风险[RR] 1.35, 95% CI 1.2-1.5)。
3.2遗传学、免疫学和分子生物学
以前的研究已经报道了脑膜瘤复发风险与肿瘤分子谱之间的密切关联。基因组的不稳定性是导致I级脑膜瘤与II-III级脑膜瘤两者差异的主要因素之一。研究发现，与良性脑膜瘤相比，WHO II级和III级脑膜瘤的核型改变，如1p、6q、9p、10、14q、18q的缺失，以及1q、9q、12q、15q、17q和20q染色体的增加。
图3.2 a 79岁女性患者的术前MRI，手术切除轴外病变，累及斜坡和硬脑膜大孔，延髓严重受压迫和移位。患者患有进行性右侧半瘫。b术后MRI显示大体全切除。最终组织学为WHO分级I级脑膜上皮性脑膜瘤。术后早期患者出现吞咽困难。经过4周的康复期后，患者从吞咽困难中恢复，右侧半瘫逐渐改善，尽管右手精细运动持续存在轻微障碍，但日常生活活动的自主性完全恢复。
约50-60%的散发性脑膜瘤患者发现22号染色体上NF2肿瘤抑制基因的双等位基因突变或缺失。NF2编码“Merlin”蛋白(Schwannomin)。Merlin下调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号复合体1，上调mTOR信号复合体2，从而导致细胞运动和生长。Merlin还调节了许多其他有助于脑膜瘤发病的通路，如Notch和Hippo通路。最近采用新一代测序方法的研究已经在脑膜瘤中，特别是在剩余的一半NF2野生型脑膜瘤中，检测到新的驱动突变，包括AKT1、SMO、TRAF7、KLF4、PIK3CA、NOTCH2、CHEK2、SMARCE1、SMARCB1和POLR2A。
图3.3 a 54岁女性右侧岩斜脑膜瘤患者的术前MRI。患者右耳听力逐渐受损。患者术后出现一过性部分外展（VI）颅神经麻痹(导致向右侧凝视复视)，轻度吞咽困难，House-Brackmann II级面神经障碍。最终组织学为WHO分级I级脑膜上皮性脑膜瘤。术后4个月症状恢复。b术后6个月对浸润岩骨及海绵窦后方的残余肿瘤行伽玛刀放射外科治疗。c放射外科治疗后3年随访MRI显示残留肿瘤得到影像学控制。
许多基因突变与特定的肿瘤表型相关。TERT、BAP1和DMD的改变与较差的临床结果相关。前颅底脑膜瘤富含SMO、AKT和PIK3CA的改变。BAP1突变在进行性横纹肌样病变中很常见，而KLF4突变是分泌性组织学变异所特有的。
全外显子组和全基因组的广泛测序提供了大量关于脑膜瘤突变景观的信息。根据NF2、刺猬通路（hedgehog pathway）、TRAF7或POLR2A的突变，提出了四个不同的亚群。然而，仅基于突变分析的分类不足以满足临床标准，以识别和选择可能受益于辅助治疗的患者。可以将外显子组、转录组、甲基组和脑膜瘤表观遗传特征的未来技术相结合，以更全面地了解肿瘤生长的机制，从而为这些患者提供更有针对性的临床方法。然而，肿瘤预后的主要定义是检测WHO的组织学分级和基因组生物标志物，这在识别预后较差的个体方面越来越有帮助。例如，拷贝数修改与复发风险增加有关。此外，越来越多的证据表明DNA甲基化谱在脑膜瘤中具有预后意义。
图3.4 a 69岁男性患者强直阵发作后诊断为矢状窦旁轴突外扩张病变浸润上矢状窦的术前MRI。实现了次全切除;组织病理学诊断为不典型(WHOII级)脑膜瘤。术后5天出院，无其他神经功能障碍。b术后3个月对浸润上矢状窦的残余肿瘤行伽玛刀放射外科治疗。c放射外科治疗后5年随访MRI显示残留肿瘤得到影像学控制。
3.3组织病理学和形态学
根据2016年WHO的分类，脑膜瘤分为三级。I级肿瘤被认为是典型的或良性的，占所有脑膜瘤的88-94%。它们可分为九种组织学亚型:脑膜上皮型、移行型、纤维型、砂砾体型、血管瘤型、分泌型、富淋巴浆细胞型、微囊型和化生型(meningothelial, transitional, fibrous, psammomatous, angiomatous, secretory, lympho-plasmacyte-rich, microcystic, and metaplastic)。对于所有这些不同的亚型，治疗策略是相同的。
不典型(WHO II级)脑膜瘤被认为是“中级”恶性肿瘤，占病例的4.7% - 7.2% 。它们表现出复发和恶性变性的趋势，肿瘤细胞迁移和周围组织浸润的相关增加。它们包括不典型、透明细胞型和脊索样型脑膜瘤（atypical, clear cell, and chordoid meningiomas）。II级脑膜瘤通过几个组织学特征来诊断，包括有丝分裂活性增加(每10个高倍视野中有4个或更高的有丝分裂)，脑侵袭，或检测到3个或3个以上的特征，这些特征是高细胞性，突出的核仁，小细胞中存在高核质比，不间断的无模式或片状生长，或自发或地理坏死灶。
间变性亚型(WHO III级)仅占所有脑膜瘤的1-3%，其特点是预后差。间变性脑膜瘤、横纹肌瘤和乳头状脑膜瘤（Anaplastic, rhabdoid, and papillary meningiomas）都属于这一亚型。虽然脑膜瘤的恶性特征可能在肉瘤、癌或黑色素瘤中很常见，但一些恶性指标，如每10个高倍视野超过20个有丝分裂，高度明确间变性脑膜瘤。支持间变性脑膜瘤诊断的特征包括典型生长模式的缺失、邻近脑组织的浸润、大量不典型形式的有丝分裂和多灶显微镜下的坏死灶。尽管WHOIII级脑膜瘤被认为是恶性的，但远处转移很少，主要问题是局部复发，这需要手术以外的额外治疗，并可能最终导致死亡。
WHO分级与结果相关，因此对治疗策略具有重要影响。与良性脑膜瘤患者相比，患有WHO II级或III级脑膜瘤的个体，更有可能发生侵袭性疾病，在初次治疗后局部复发，最终总生存期(OS)更短。
3.4影像学和影像组学特征
脑膜瘤可以发生在硬脑膜的任何地方，最常见的是颅内和硬脑膜反射部位，包括大脑镰、小脑幕和静脉窦。不太常见的位置是脉络膜丛和视神经鞘，约10%位于脊柱。此外，脑膜瘤的硬膜外位置也有报道。
典型脑膜瘤在磁共振成像(MRI)上表现为轴外硬脑膜基础肿块，在T1加权图像上与灰质呈等或低信号，在T2加权图像上呈等信号或高信号。注射钆剂后，通常有明显、均匀的对比增强。脑膜瘤的典型“尾”征是边缘硬脑膜增厚，周围逐渐变细。
在计算机断层扫描(CT)上，典型的脑膜瘤是一个定义明确的轴外肿块使大脑移位。它们毗邻硬脑膜层，轮廓光滑，有时钙化或多分叶。在平扫成像的情况下，与周围大脑的等密度可能会使诊断变得困难，但静脉注射对比剂会导致均匀的亮度增强。继发性累及邻近骨(侵蚀、反应性硬化、侵袭)在凸面脑膜瘤中并不常见，但在多达一半的颅底病变(例如，蝶-眶斑块脑膜瘤[spheno-orbital en plaque meningiomas])中存在。
仅凭影像学很难区分不典型或间变性脑膜瘤与I级脑膜瘤。可能表明存在较高级别肿瘤而非良性肿瘤的MRI特征包括以下内容:肿瘤内囊性改变，肿瘤周围脑水肿，邻近颅骨肥大和/或骨侵袭/破坏，肿瘤通过颅底扩展，脑血容量(rCBV)升高，表观弥散系数(ADC)值低。然而，上述影像学特征都不够具体，无法在临床上可靠。
在一些(但不是全部)研究中，18-F氟脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层扫描(PET)指出了更强烈的摄取与更高级别的组织学之间的关联，并且诊断价值有限。创新的PET示踪剂，包括特定的生长抑素受体配体，似乎更有希望，但尚未广泛用于临床应用。
在弥散磁共振和计算机断层扫描(CT)扫描之前，血管造影通过显示脑膜血管的动脉供应和特征性的延迟血管染色(blush)来提示脑膜瘤的诊断。目前，血管造影的使用仅限于手术切除前的肿瘤栓塞，如巨大凸面脑膜瘤或岩斜坡脑膜瘤，在这些病例中，外科医生不容易接触到假定的供血动脉。
虽然脑膜瘤是最常见的离散性硬脑膜增强肿块，但许多其他病变可累及硬膜周围间隙，导致MRI/CT表现似脑膜瘤。这些疾病包括转移性癌、淋巴瘤、浆细胞瘤、孤立性纤维瘤、黑色素细胞瘤、胶质瘤、炎性病变(如结节病和肉芽肿病)和感染(如肺结核)。
脑膜瘤的明确诊断和WHO分级为I、II和III级需要组织学证实。尽管如此，影像学检查通常提供临时诊断，当获得组织病理证实需要不可接受的致病风险时，可能足以进行经验性治疗。
3.5临床表现
临床表现受肿瘤部位和发病时间的影响。脑膜瘤通常生长极其缓慢;许多是无症状或无症状的，并且是在出于其他原因进行的神经影像学研究或尸检中偶然发现的。在一项对约2万名儿童和成人脑MRI偶然发现的。
系统综述和荟萃分析中，0.29%的患者检测到脑膜瘤。因此，脑膜瘤被认为是最常见的偶发颅内肿瘤。意外诊断的患病率在老年人中较高。在对平均年龄在65 - 70岁的老年志愿者进行脑MRI评估后，据报道，约2.5%的参与者检测到脑膜瘤，凸面(62%)和大脑镰(15%)是最常见的位置。头痛是常见症状。近30%的颅内脑膜瘤患者术前发现癫痫发作。当处理非颅底位置(例如，凸面和矢状窦旁/镰旁肿瘤)和肿瘤周围水肿时，癫痫发作的机会更高。
特定的肿瘤位置与特征性的局灶障碍有关。这些病变的例子包括累及视神经通路引起的视力和视野损害，桥小脑角脑膜瘤引起的听力损害，额部大的脑膜瘤引起的精神状态改变，嗅沟脑膜瘤引起的嗅觉丧失，四肢无力(枕骨大孔、矢状窦旁脑膜瘤、脊柱脑膜瘤)，梗阻性脑积水(特别是后颅窝肿瘤)。
3.6治疗方法
脑膜瘤患者的治疗需要在肿瘤的明确治疗和避免治疗相关的神经系统疾病之间取得平衡。患者特异性变量，如年龄、合并症、有无症状、肿瘤位置及其与关键神经血管结构的距离、肿瘤分级等，都是决定最佳治疗方案的重要因素。随着神经影像学的进步以及临床和放射学检查频率的增加，偶然发现的无症状脑膜瘤越来越常见。初始治疗方法包括考虑到每位患者的病情，定期影像学随访(FU)观察、显微手术和立体定向放射外科(SRS)。
3.6.1观察
“观察等待”策略对于高龄患者和有严重合并症或表现不佳的患者似乎是合理的。在这种情况下，经临床和增强MRI初步观察6个月后，如果患者仍无症状且未识别出肿瘤生长的证据，只要他们继续被认为是治疗的候选者，则可以临床和持续3-5年每年，然后每2-3年进行一次影像监测。然而，如果肿瘤在随访时显著增长或出现症状，建议积极治疗。由于预期肿瘤进展将不可避免地需要治疗，对相对健康的年轻人进行治疗干预的门槛较低。
3.6.3.2作为辅助/挽救治疗的放射治疗
利用计划的治疗组合，包括次全/部分切除，然后进行SRS或RT，可以确定肿瘤治疗，同时降低手术相关风险，特别是在肿瘤位于海绵窦等关键区域的情况下(图3.3和3.4)。当良性脑膜瘤无法实现GTR时，SRS是首选的辅助治疗方法。剂量可以单次给量(典型处方剂量范围为12至16Gy)或通过大分割(2-5次)方案，根据肿瘤大小、与危及器官(如视神经通路或脑干)的接近程度以及所应用的技术。
当首选RT治疗术后残留肿瘤时(例如，边缘不规则、靶区定义复杂、残留肿瘤较大或靠近危及器官)，通常建议每日1.8-2 Gy的剂量为50-54 Gy 。在不典型或恶性脑膜瘤中，高剂量(≥54 Gy)的放射治疗是辅助治疗的选择。观察性研究指出，与单独部分切除相比，WHO II-III级肿瘤不完全切除后不久给予RT可显著提高PFS 。
在治疗间变性脑膜瘤时，无论切除程度如何，都建议进行辅助放疗。
对于不典型脑膜瘤进行部分切除或活检的患者，建议术后进行辅助放疗，而不是观察等待。对于影像学进展的患者，如果尚未进行放射治疗，则应在初次手术后进行放射治疗，无论是否进行第二次手术尝试。在完全切除的肿瘤中，应考虑放疗的潜在优势是否大于副作用和延迟毒性的危险。总体而言，在WHOII级脑膜瘤进一步进展后，应考虑进行药物治疗。对于部分切除的WHOI级脑膜瘤，
SRS/RT辅助治疗已被证明可以改善局部控制，但其适当的时机和适应证仍有争议;因此，在良性脑膜瘤部分切除后，与恶性肿瘤相比，更有选择性地使用它。回顾性数据支持SRS/RT在位于后矢状窦或颅底等难以接近区域的未完全切除肿瘤中的作用。
3.6.2手术干预
3.6.2.1颅内脑膜瘤
脑膜瘤手术的一般原则依赖于早期中断其血液供应，使用超声吸引器或烧灼环（cautery loops）进行内部减压，从周围的神经结构中精细地剥离肿瘤囊，并在可能的情况下切除附着的骨和硬脑膜。对于较大、生长、浸润或伴有周围水肿的无症状脑膜瘤，以及有症状的肿瘤，应在可行的情况下进行最大限度的安全切除。当脑膜瘤位于可触及的位置时，根治性肿瘤切除(连同其硬脑膜附着)是可取的，因为它可以治愈。
与部分切除相比，完全切除(GTR)与较高的局部肿瘤控制和无进展生存期(PFS)相关，与肿瘤分级和其他预后因素无关。GTR应包括切除肿瘤硬脑膜附着和任何异常骨。
采用Simpson分级系统对凸面脑膜瘤的切除程度进行分类(Simpson 1957):
1级，完全切除，包括硬脑膜附着和任何异常骨。
2级，完全切除，烧灼硬脑膜附着。
3级，完全切除，不切除或凝固硬脑膜附着。
4级，次全切除。
5级，仅活检。
研究表明完全切除良性脑膜瘤的OS和PFS优势通常先于术后常规MRI和辅助采用SRS/RT与最先进的适形技术对残留疾病。与更积极的手术相比，利用当前的辅助SRS/RT技术治疗残留肿瘤似乎更有效，并将治疗相关并发症降至最低。
在当代实践中，手术的目的是在尽可能减少神经系统发病率的同时获得尽可能广泛的切除(又称“最大限度的安全切除”)。根据肿瘤位置、影像学上的侵袭证据和患者术前临床状态(例如，是否存在合并症和神经功能障碍)，切除的量会有所不同。对于属于凸面、矢状窦前三分之一、嗅沟以及一些后颅窝和幕部肿瘤的肿瘤，通常会尝试完全切除(图3.1和3.2)。部分切除可能更适合于不易触及的肿瘤，如那些累及颅底和后矢状窦区域的肿瘤。
据报道，与手术相关的术后神经系统发病率从2%到30%不等，这取决于切除的程度和肿瘤的位置。当蛛网膜和脑脊液牢牢附着在肿瘤囊上，脑脊液血管被破坏，并发皮层微梗死时，可能发生皮质脑损伤。颅底手术是颅神经损伤的主要威胁，术中需要对邻近结构的颅神经进行监测。
报道的总体手术死亡率差异很大，反映了患者选择标准的差异以及手术护理的差异。与死亡率增加相关的因素包括术前临床状况不佳、高龄、肿瘤相关的脑压迫、肿瘤切除不完全以及需要手术清除的颅内血肿。历史序列表明，老年患者的死亡率更高。最近一系列采用现代神经外科技术的研究表明，即使在精心挑选的老年人中，手术也是可能的。与手术相关的神经系统障碍一起，常见的医疗并发症包括癫痫发作、深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞、肺炎、心律失常和心肌梗死。
对于没有癫痫发作史的个体，在治疗前通常不需要预防性抗癫痫治疗。术前可给予皮质类固醇以减少有症状患者的脑水肿，但术后应迅速减量。
据报道，有症状和无症状的术后静脉血栓栓塞率分别为4%和26%。在接受手术治疗的患者中，建议在术后12至24小时开始使用气动压缩袜联合术后低分子量(LMW)肝素或未分级肝素，直到恢复活动( pneumatic compression stockings combined with postoperative low molecular weight (LMW) heparin or unfractionated heparin beginning 12 to 24 h after surgery and continuing until ambulation is resumed)。
肿瘤周围水肿的治疗主要依赖于地塞米松等糖皮质激素的使用，在面临长期负面影响或疗效不足的特殊情况下，也可以考虑使用贝伐单抗等抗血管生成药物。
3.6.2.2脊髓脑膜瘤
手术切除肿瘤和脊髓减压是主要治疗方法。切除的程度应根据肿瘤的位置进行调整:对于容易接近的、位于脑膜侧或背侧的脑膜瘤，如果可以进行硬脑膜修复，则应进行Simpson I级切除术，但前提是在不损害神经功能的情况下进行切除，并且可以进行安全、简单的硬脑膜修复。对于位于前方的肿瘤，当神经保护存在风险或硬脑膜附着钙化时，应尝试凝固受累的硬脑膜，而不是切除，因为这增加了发病率的风险。颅内脑膜瘤应考虑辅助治疗。
据报道，脊髓脑膜瘤显微手术后复发率为1.3-14.7% 。部分切除被普遍认为是复发的危险因素，但尚不清楚Simpson I级切除是否比Simpson II级切除获得更好的长期预后。对于由于任何原因无法进行手术切除或似乎没有必要进行脊髓减压的罕见病例，可以考虑将SRS或RT降分术作为替代方法。根据WHO分级和颅脑膜瘤的切除情况进行辅助治疗。
3.6.2.3手术技术的进步
神经外科的一些进步，包括显微镜和内镜的使用，增强的术前放射成像，术中神经导航和神经生理监测，扩大了神经外科医生切除以前认为只能部分切除或不可切除的肿瘤的能力，同时降低了发病率。微侵袭锁孔技术，利用比传统经颅入路更小的开颅手术，也越来越多地得到描述。尽管如此，对于这些不断发展的技术，应该保留最大限度安全切除的目标，特别是在高级别脑膜瘤的情况下。
先进的术前和术后影像学技术逐渐用于肿瘤描绘，识别残留肿瘤块，确定脑或骨侵犯，并鼓励使用。例如，68 Ga-DOTATATE在MRI对比较低的区域(如镰旁区、颅底、眼眶或鼻窦)的肿瘤描绘中显示出更好的信本比，并且还发现了骨浸润。作为辅助物的5-氨基乙酰丙酸(5- ALA)荧光在侵袭性脑膜瘤病例中增强邻近脑、硬脑膜和骨肿瘤卫星细胞识别的作用已得到研究，初步有望实现。
外科和生物学将不可避免地进一步交织在一起。一个令人兴奋的前景是术前识别靶向突变与新辅助药物治疗，以减少肿瘤大小和使后续手术更安全。
最近发表的两项大型纵向观察性研究分别比较了过去三十年中接受颅内脑膜瘤手术的817名和1469名患者。Meling等人的系列研究记录了在过去分析的十年中，手术时表现为表现不佳、颅内压升高和/或神经功能障碍的患者的相关减少。Sicking等报告术前MRI可用性增加，血管造影和肿瘤栓塞率降低。两项研究发现了对老年患者进行手术的趋势;这可能是由多种因素造成的，包括近几十年来神经影像学应用的增加，预期寿命的延长，以及老年患者现在被认为是手术的候选者。在这两个系列中，高级别脑膜瘤的比例多年来有不同的结果。据报道，术中神经监测和神经导航的使用有所增加。
有趣的是，在一个系列中，SimpsonI级完成率在2000年之后从33%上升到46% ，而在另一个系列中从42%下降到24% 。多个变量可能起作用;早期诊断导致手术时肿瘤大小较小，而据报道，随着时间的推移，神经成像和术中技术(如神经导航的使用)的进步提高了Simpson I级成分率。人们越来越关注保持患者生活质量的重要性。因此，出现了联合入路的趋势(例如，STR后对残余肿瘤进行辅助SRS/RT)。只有在Meling等的系列中，无治疗生存期随着时间的推移而增加。
尽管年龄越来越大，但围手术期死亡率和神经系统预后恶化率在随后的几十年里显著下降。相反，在术后血肿和感染方面没有发现实质性差异。住院时间的中位数逐渐减少:这可以部分解释为急诊类型的减少和术前诊断组织的计划入院，改善的医疗，以及不可忽视的神经外科部门的财政压力。
3.6.3放射治疗
3.6.3.1以放射治疗为初始主要治疗
单用SRS/RT可以有效治疗因靠近关键神经结构而无法接受STR的脑膜瘤，提供出色的肿瘤控制并避免手术相关风险。该入路最常用于颅底和视神经鞘脑膜瘤。肿瘤大小是单独考虑SRS/RT时不能计算错误的关键变量。具有显著肿块占位效应的较大病变与SRS/RT治疗后反应性水肿的风险增加有关，反应性水肿可产生癫痫发作和神经功能障碍，其因肿瘤位置而异。通常认为，在SRS/ RT之前进行STR可以降低与辐射相关的并发症的风险。
与常规RT相比，SRS，特别是在伽玛刀手术下，具有较低的长期认知能力下降和继发性脑放射性诱导肿瘤的风险。此外，SRS的剂量反应增强，使其更有利于脑膜瘤(ɑ/β比接近正常脑)。当然，除了传统的DNA损伤之外，新的放射生物学机制，如深刻的血管损伤、抗原表达和增强的免疫反应，都涉及到SRS剂量给量方案。35项回顾性研究表明，原发性SRS治疗后的5年PFS为86-100% 。SRS是一种有效且安全的显微手术替代方法，特别是对于老年人或不选择手术的人，特别是在功能高风险或深部位置有小/中等大小的肿瘤时。
如果单次或大分割的SRS方案不能接近整个肿瘤，可以选择50-54 Gy的放疗，每段1.8-2.0 Gy的剂量给量。在多项研究中，RT的有效率已报道为75-92%。STR与RT的整合与GTR后记录的OS和PFS率相似。
一些作者主张主动SRS作为无明显合并症限制预期寿命的无症状患者的实用选择。最大限度的安全切除仍然是出现症状进展的肿瘤的首选治疗方法;然而，SRS可能再次被视为一种有效和安全的替代方案，用于无症状的小到中等大小的肿瘤，在序列成像上显示增大，特别是在关键位置、合并症或患者希望避免手术的情况下。除了侵袭性和严重发病率的潜在风险外，必须考虑显微手术对患者私人和工作生活的影响，无论是短期(例如住院治疗和恢复所需的时间)还是长期，最近的研究表明，手术后40%的认知或心理问题(例如焦虑或抑郁症状)。
3.6.4化疗和新的治疗方式
已经探索了许多用于脑膜瘤的全身药物，但迄今为止，在临床试验中显示的益处有限。如替莫唑胺、伊立替康，以及环磷酰胺、长春新碱和阿霉素（temozolomide, irinotecan, and a combination ofcyclophosphamide, vincristine, and doxorubicin）的组合化疗(ChT)，大多无效。由于在近90%的脑膜瘤中表达生长抑素受体，已在许多小型研究中对生长抑素类似物进行了测试，尽管大多数试验并未显示出显著的PFS增强。其他药物如米非司酮、伊马替尼、干扰素-a和羟基脲（mifepristone, imatinib, interferon-a, and hydroxyurea）的研究未能显示出一致的优势。脑膜瘤是血管化良好的肿瘤;然而，用贝伐单抗（bevacizumab）(抑制血管内皮生长因子A)和舒尼替尼(（sunitinib）多受体酪氨酸激酶抑制剂)靶向血管内皮增殖受体的尝试只产生了适度的结果。
研究评估了依维莫司(mTOR抑制剂)和贝伐单抗联合治疗17例在显微手术和RT后出现肿瘤进展的脑膜瘤患者，结果显示中位PFS为22个月，其中88%的患者病情稳定为最佳反应。一项2期研究检查了依维莫司和奥曲肽(一种生长抑素类似物)在20例进展性颅内脑膜瘤患者中的联合治疗，初步证据表明该联合治疗在6个月内的PFS为58.5% 。一种新的mTORC1和mTORC2双抑制剂AZD2014可以抑制脑膜瘤细胞系的增殖导致了两项早期临床试验(NCT03071874和NCT02831257) 。其他分子，如CDK4/6抑制剂、PD-1抑制剂和FAK抑制剂，目前正在研究中。正在美国进行的一项联盟赞助的合作组II期试验中对SMO和AKT1抑制剂进行评估。
3.7预后与随访
应在手术后48小时内或3个月后通过术后MRI术中对切除量的估计进行确认，以避免手术相关的假影。
GTR (Simpson分级1-3级)仍然是脑膜瘤手术的主要目标，在手术系列中，包括所有颅内位置在内的近一半至三分之二的病例中获得GTR，仅考虑凸面脑膜瘤时，GTR超过95% 。
对于WHOI级脑膜瘤，GTR被认为是一种决定性的治疗方法。然而，随着随访的扩展，这种情况下的复发并不罕见。在5个不同的系列中，GTR术后5年的局部复发率为7 - 23%，10年的为20-39%，15年的为24 - 60% 。最近研究中记录的较高发生率可能反映了当代使用对比增强MRI进行系列评估。
由于它们的浅表定位和更容易控制供血血管，绝大多数良性凸面脑膜瘤可以完全切除，仅在显微手术后预后良好。在Simpson I级或II级切除范围后，复发率报道为3-10%。Simpson III级和IV级切除术无疑与更高的复发率相关(分别为10-25%和33-50%)。良性脑膜瘤预后良好，20年复发率为20%。然而，间变性病变(WHO III级)预后较差，中位OS仅为1.5年。
WHOI级脑膜瘤5年和10年净生存率分别为90%和81%，II级脑膜瘤的为80%和63%，III级脑膜瘤为30%和15%。
3.8其他脑膜肿瘤
3.8.1血管外皮细胞瘤/孤立性纤维性肿瘤（ Hemangiopericytoma/Solitary Fibrous Tumor）
尽管在组织学和预后方面存在一定的差异，但孤立性纤维性肿瘤(SFT)和血管外皮细胞瘤(HPC)被认为是单一病理实体(胸膜外孤立性纤维性肿瘤/血管外皮细胞瘤[extra-pleural solitary fibrous tumor/hemangiopericytoma])的变异，其特征是存在NAB2-STAT6融合蛋白。然而，在神经病理学实践中，这两种表型在硬脑膜中出现时仍然是区分的。它们都是罕见的硬脑膜病变，占所有原发性中枢神经系统肿瘤的<1% 。它们通常发生在成年(诊断时的平均年龄:40-50岁)。男性比女性更容易受到影响。中枢神经系统内的分布与脑膜瘤相似:70%位于幕上间隙，15%位于后颅窝，15%位于脊柱。可能发生颅外转移，最常发生在骨骼、肺部和肝脏。CT常显示轴外高密度肿块伴局灶性低密度区。可以发现骨侵蚀，但通常没有骨质增生的迹象。MRI T1、T2加权序列信号等强，存在流空（ flow voids;）;对比剂给药后有不均匀增强。约50%的病例可见“硬脑膜尾”征，肿瘤周围常出现水肿。此外，可能存在“螺旋形（corkscrew）”血管结构。
CNS SFT/HPCs伴典型孤立性纤维性肿瘤表型符合WHO分级I级。当SFT/HPC I级肿瘤体积缓慢增大，从而压迫邻近结构或颅内压升高时，可出现症状。
在组织病理学评估中，SFT表型的特征是短束状结构或无模式结构，伴有厚胶原带的高细胞和低细胞部位。薄壁分支血管可以被发现。通常，有丝分裂活性最小(每10个高倍视野[HPF]≤3个有丝分裂)。SFTs具有典型的vimentin、Bcl-2和CD34阳性的免疫组织化学特征，可将这些肿瘤实体与其他含有纤维成分的病理(如纤维性脑膜瘤)区分开来。我们提倡用免疫组织化学方法确认NAB2-STAT6融合或鉴定STAT6在细胞核中的表达。
尽管STR可能伴有局部复发，但单纯手术切除后预后一般较好。复发性病变可以通过再干预、RT或SRS治疗，但它们与生存率降低有关。
伴有血管外皮细胞瘤表型的中枢神经系统SFT/HPCs被视为恶性病变。根据有丝分裂计数，进一步分为II级和III级(每10 HPF<5 个vs. ≥5个有丝分裂)。
常见症状为头痛、局灶性神经功能障碍或因肿块占位效应或邻近脑实质水肿引起的癫痫发作。由于增长迅速，症状发作通常不到一年。
HPC表型的组织病理学特征是细胞增多，卵形细胞紧密对立，间质很少。在病变区域检测到较高的有丝分裂和坏死。细胞的CD34标记不良。证实NAB2-STAT6融合或用免疫组织化学检测STAT6核表达有助于诊断和区分这些肿瘤与其他实体，如基于硬脑膜的尤文氏肉瘤/周围原始神经外胚层肿瘤(PNET)、间质软骨肉瘤和滑膜肉瘤[dural-based Ewing sarcoma/peripheral primitive neuroectodermal tumor (PNET), mesenchymal chondrosarcoma, and synovial sarcoma]。
伴有血管外皮细胞瘤表型的SFT/HPC是侵袭性的，术后RT在大多数情况下都有帮助。即使在GTR后，它们也经常在中枢神经系统内甚至中枢神经系统外(如骨、肺、肝)复发。据报道，RT后的局部控制率、PFS和OS率更高。
在选定的RT后复发病例中，ChT可能是有价值的。创新疗法，包括抗血管生成药物，正在研究颅内外SFT/HPC，也可能在颅内疾病中发挥作用。一份报告描述了两例复发性脑膜SFT/HPC患者对帕唑帕尼（pazopanib）(一种阻碍血管生成的受体酪氨酸酶激酶抑制剂)的显著临床和影像学反应。
与脑膜瘤相比，II级和III级SFT/HPC的预后更差。在对199例中枢神经系统HPC患者进行评估后，5年和10年的OS率分别为80%和54% 。然而，据报道，颅外HPC病例的预后更差，5年和10年的总生存率分别为58%和44% 。
在24年的39例病例中，1年、5年和15年的复发率分别为4%、46%和92% 。26%的患者在初次手术后平均10年发生颅外转移。该组平均生存期为18年，13例患者随访中因肿瘤相关原因死亡。接受GTR和辅助RT的患者似乎有改善的无复发生存期。
3.8.2黑色素细胞瘤（Melanocytic Tumors）
黑色素细胞增殖可导致局部或弥漫性、良性或恶性病变。GNAQ或GNA11基因的体细胞突变通常在黑色素细胞瘤中发现，而在原发性脑膜黑色素瘤中较少发现。脑膜黑色素细胞瘤通常位于颈或胸脊髓，是由柔脑膜黑色素细胞引起的分化良好的低级别病变。它们可能以硬脑膜为基础，也可能与神经根或脊髓孔有关。
脑膜黑色素细胞瘤在宏观和组织学上与脑膜瘤相似，但在超微结构上不同。由柔脑膜引起的幕上和后颅窝肿瘤较少见。它们是明确的，实心的，附着在脑膜上，而不涉及皮层。这些病变在鉴别诊断后颅窝、Meckel腔或椎管病变时应予以考虑。在40岁和50岁时发病率更高。虽然富含黑色素的肿瘤在T1加权MRI上可能表现为高信号，但单靠神经影像学并不能明确区分脑膜黑色素细胞瘤和脑膜瘤。虽然脑膜黑色素细胞瘤历来被认为是良性的，但STR患者的生存率显著降低，可能是由于恶性退化为黑色素瘤。在接受STR而不辅助RT的患者中，5年生存率可能低至42% 。
中枢神经系统的原发性恶性黑色素瘤通常影响年轻人在他们的第四个十年的生活，但有第二个高峰的发病率在第一个十年。这些黑色素瘤以硬脑膜为基础，界限不清，弥漫性，通常侵袭大脑和脊髓实质。
鉴于与转移性皮肤黑色素瘤相比，脑膜黑色素瘤罕见，每当发现脑膜黑色素瘤时，建议采用PET/CT进行系统评估。
原发性恶性黑色素瘤的症状通常与颅内压升高有关。其他症状可能包括癫痫发作、颅神经麻痹或局灶性运动或感觉异常。在MRI上，中枢神经系统黑色素瘤分别在T1和T2呈高、低信号，钆强化后出现强化。偶尔，在影像学上可检出出血成分。在蛛网膜下腔疾病中，通过脑脊液细胞学可以获得诊断。
原发性中枢神经系统黑色素瘤是进袭性肿瘤。治疗方法是尽可能进行手术干预，然后进行辅助RT;不幸的是，这些肿瘤是相对耐辐射的。总的来说，它们的预后很差，大多数病例的生存期短于一年。
为了靶向这些肿瘤并正确治疗它们，BRAF突变的分子检测是有帮助的;然而，这在原发性脑膜黑素瘤中种修饰并不常见。免疫疗法在晚期皮肤黑色素瘤中是有效的，尽管使用这种治疗的优势率在每个患者中是不同的。然而，在脑膜黑色素瘤中这些疗法的有效性和安全性尚未得到证实。
3.8.3肉瘤（Sarcomas）
多种肉瘤亚型可影响中枢神经系统;有些直接来自脑膜的间充质细胞，而另一些则直接来自颅底、静脉窦、颅内空间，甚至颅外软组织（the skull base, sinuses, cranial vault, or even extracranial soft tissue）。MRI表现为T1低信号，T2高信号。其他影像学特征与特定的肿瘤分化有关。肉瘤可分为纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨瘤、软骨肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤或血管肉瘤（ fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, osteosarcoma, chondromas, chondrosarcomas, leiomyosarcomas, liposarcoma, or angiosarcomas.）。治疗方法是GTR，只要可能，配合RT和CT。即使采取积极治疗，5年生存率也很低。由于这些肿瘤很少发生在中枢神经系统，因此应在多学科背景下考虑评估和管理。
3.8.4淋巴瘤
硬脑膜淋巴瘤表现为对比增强病变，其延伸可能类似结节性脑膜瘤，有硬脑膜尾，斑块脑膜瘤，硬脑膜肥大，甚至是硬脑膜下血肿（resemble a nodular meningioma with a dural tail, an en plaque meningioma, dural hypertrophy, or even a subdural hematoma. ）。深入蛛网膜间隙和沟的扩张尤其值得怀疑。原发性硬脑膜淋巴瘤并不常见，不应被误认为原发性中枢神经系统淋巴瘤。它们主要是粘膜相关淋巴组织(the mucosa-associated lymphoid tissue ，MALT)型，尽管其他类型甚至何杰金氏病也有报道。它们的预后比原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)更好，并且对颅脑RT有良好的反应。许多报道的硬脑膜淋巴瘤最初因其神经影像学表现而被误诊，因此，一些人接受了切除术。即使在切除后也建议进行颅脑RT，但在活检后当然可以进行颅脑RT。
3.8.5纤维组织细胞瘤（Fibrous Histiocytoma）
纤维组织细胞瘤由不典型成纤维细胞和组织细胞组成，可能是恶性的，也可能是良性的(atypical fibroblasts and histiocytes and may be either malignant or benign)。当它们出现在中枢神经系统中时，它们可能是以硬脑膜为基础的，也可能生长在脑实质内。其可能表现为头痛、癫痫、颅神经病变或偏瘫。原发性颅内恶性纤维组织细胞瘤在CT图像上可表现为大块。如果肿块伴有囊性成分，则表明先前有出血或液化性坏死。MRI显示非均匀轴外肿块，有厚的不规则强化。液化坏死区域可引起强烈的T2信号，而T2低信号代表肿瘤基质。良性纤维组织细胞瘤可单独手术治疗。尽管在手术中加入了RT和ChT，但对恶性亚型的治疗仍然令人不满意。在文献综述中，包括18例恶性纤维组织细胞瘤，1年和2年的总生存率分别为46%和23%。
3.8.6转移
转移扩散到脑部的频率越来越高。尽管如此，与实质或脑膜变异体相比，单纯的硬脑膜受累并不常见，最常在疑似脑膜瘤的情况下被发现。在实质内疾病中，由于神经影像学特征和对原发肿瘤的了解，转移更容易被怀疑，而硬脑膜转移的诊断要困难得多。当纯硬脑膜和有类似典型脑膜瘤的特征，鉴别诊断几乎不可能没有组织样本和组织病理学分析，因为成像技术可能无法提供足够的证据进行鉴别。肿瘤可呈硬脑膜扁平扩散、结节状，或表现为硬脑膜下、硬脑膜和颅骨延伸的组合。根据患者的整体情况，可能有手术切除的指征，特别是在没有组织学和原发肿瘤不能做出明确诊断的情况下。由于组织学起源的频谱非常不均匀，没有关于RT或ChT在脑膜转移性疾病中的作用的已发表的研究。硬脑膜转移的组织学确认后的处理将依赖于原发肿瘤的既定治疗范例，必须由跨学科肿瘤委员会确定。大量的联合手术和尸检病例揭示了令人惊讶的广泛的原发肿瘤，包括预期的大量乳腺癌病例，甚至更多的潜在前列腺癌病例，这些病例可以以多种方式表现出来，以及像喉部、胃和胆囊的原发肿瘤，很少转移到大脑。
3.9结论
脑膜瘤发生于脑膜上皮细胞，约占中枢神经系统肿瘤的三分之一。大多数脑膜瘤是良性的，但其中枢神经系统位置仍可引起严重的致死致残率;因此，需要适当的治疗策略。如果能达到最低或没有并发症发生率，显微手术完全切除是标准的治疗方法。然而，特别是在颅底脑膜瘤或伴随合并症或希望避免侵袭性治疗的情况下，立体定向放射外科和放射治疗已被报道为适当的治疗选择，可被视为主要途径或作为手术的补充。
在不典型和间变性组织学的情况下，特别是当术后影像学发现残留肿瘤时，应考虑辅助放射外科/放疗。“观察等待”策略对于高龄患者和有大量合并症或表现不佳的患者似乎是合理的，而对于相对健康的年轻患者，由于预期肿瘤进展将不可避免地需要积极治疗，治疗干预的门槛较低。
脑膜瘤的治疗是一个互补的学科领域，神经外科医生和放射肿瘤学家应该协调一致，以达到治疗这些患者的最佳方法。当遇到脑膜病变时，必须考虑其他罕见肿瘤(血管外皮细胞瘤/孤立性纤维瘤、淋巴瘤、转移瘤、黑色素细胞瘤和纤维组织细胞瘤)的可能性，因为理想的诊断和治疗方法可能在这种情况下始终不同。
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