《Hormones》杂志2018年10月27日在线发表希腊雅典Evangelismos医院的Metaxia Tampourlou，Olga Karapanou ， Dimitra A. Vassiliadi ， Stylianos Tsagarakis撰写的综述《无功能垂体腺瘤的药物治疗：一项重要手段Medical therapy for non-functioning pituitary tumors—a critical approach》(DOI:10.1007/s42000-018-0070-0)。
无功能垂体腺瘤(NFPAs)是第二大最常见的垂体肿瘤。当出现症状时,主要的治疗是手术。复发率相当高。由于许多无功能垂体腺瘤（NFPAs）表达多巴胺和生长抑素受体，手术后使用药物治疗是为了防止复发。到目前为止，多巴胺激动剂已经被广泛尝试在手术后立即使用希望能起一些作用，但在肿瘤复发后使用效果较差。
目前，药物治疗受到与病人选择、剂量、持续时间和副作用的最终疗效不确切和预后的不确定性的限制，在预防无功能垂体腺瘤（NFPAs肿瘤复发中的作用有效。
介绍
无功能垂体腺瘤(NFPAs)是最常见的垂体肿瘤其中之一，其患病率在发表的研究中差异很大每10万分之为7-41.3，标准化发病率在每10万人中为1.02 2.34。无功能垂体腺瘤通常由于任何一种压迫症状(如视野缺损至失明、颅神经瘫痪）或垂体功能障碍而获诊断；尽管近年来，很多是在脑部成像过程中偶然发现的。
无功能垂体腺瘤最常见的治疗方法是经蝶入路手术切除。部分切除肿瘤的复发率很高，尽管较少见，完全切除后的肿瘤也可能复发。因此，有必要进行术后监测和干预以预防或控制复发。
目前大多数中心的做法是使用磁共振随访垂体病灶，并在发生复发的情况下，通常以放射治疗(RT)的形式，提供其他附加的治疗。药物治疗在分泌型垂体腺瘤治疗中广为接受，但无功能垂体腺瘤目前还没有确定的药物选择。根据研究结果，许多无功能垂体腺瘤表现出多巴胺受体(DRs)和生长抑素受体(SSTRs)表达，使用多巴胺激动剂(DAs)和生长抑素受体配体(SSRLs)的药物治疗已被尝试作为一种避免术后复发的可选择替代方案。多巴胺激动剂(DAs)已经过最广泛测试，显示出一些希望。对生长抑素受体(SSRLs)和其他新兴的药物选择的研究几乎很少。在此，作者将回顾和批判性评估药物治疗无功能垂体腺瘤的最新的资料，以进一步阐明药物在治疗这类肿瘤中所起的作用。
临床存在的问题
多年来，无功能垂体腺瘤在临床表现上存在变化的模式。过去，垂体腺瘤是由于出现症状(视野缺陷，颅神经瘫痪，垂体功能减退）才接受药物治疗。近年来，由于MRI脑部成像的广泛应用，大多数的无功能垂体腺瘤越来越多地被偶然发现而确诊。
表1.无功能垂体腺瘤分类
腺瘤
转录因子
激素
生物学行为
促性腺激素细胞Gonadotroph
SF-1, ER
α-subunit, β-FSH, β-LH
寂静型促肾上腺皮质激素细胞Silent corticotroph
Tpit
ACTH
具有复发倾向的潜在难治性（Potentially aggressive with propensity to recur）
多激素型（以前的寂静亚型III型）
Plurihormonal (previously silent subtype III)
Pit-1
GH, PRL, β-TSH
具有复发倾向的潜在难治性（Potentially aggressive with propensity to recur）
无标记细胞（Null cell）
无
无
SF-1激素源性因子-1,ER雌激素受体，FSH卵泡刺激素，LH黄体生成素，ACTH促肾上腺皮质激素，Pit-1垂体转录因子-1、GH生长激素、PRL催乳素、TSH促甲状腺激素
（SF-1 steroidogenic factor 1, ER estrogen receptor, FSH follicle-stimulating hormone, LH luteinizing hormone, ACTH adrenocorticotropic hormone, Pit-1 pituitary transcription factor 1, GH growth hormone, PRL prolactin, TSH thyroid-stimulating hormone）
大多数无功能垂体腺瘤（表1)是促性腺激素腺瘤，很少有临床的或生化的激素过量的证据。然而,这些垂体腺瘤产生促卵泡激素(FSH)和/或促黄体生成素(LH)，SF-1和ER转录因子表达证明促性腺激素分化。静寂型促肾上腺皮质激素细胞腺瘤（Silent corticotroph adenomas）有明显的T-box转录因子19（Tpit）和ACTH免疫反应，无一例外为大腺瘤，与非肿瘤性促肾上腺皮质激素中Crooke 透明质无关；它们通常更具侵袭性，复发很常见。新引入的多激素pit-1阳性腺瘤(以前称为静寂III型垂体腺瘤)可以证明GH, PRL，和TSH不同的组合;它们具有潜在的侵袭性，通常是大腺瘤，并且有侵袭性的倾向和复发(30%临床表现为高度分泌)。罕见的肿瘤，所有激素和转录因子都是阴性，被归类为“无标记细胞腺瘤（null cell adenoma）”。
垂体腺瘤根据其对周围结构(包括硬脑膜、骨头和鼻窦)的浸润程度分为侵袭性和非侵袭性。Knosp等提出了一种放射影像学(MRI)分级系统对鞍旁生长的肿瘤进行分级；垂体腺瘤越是横向生长并包绕颈内动脉，等级更高。0级腺瘤未延展超过颈动脉的内侧切线，4级腺瘤完全包绕海绵窦内颈动脉。2级腺瘤很可能会侵袭海绵窦，3级和4级腺瘤通常会有海绵窦寿侵袭。长期以来，腺瘤体积的计算一直使用传统的几何公式1/2(长×宽×高);然而，这不够准确，尤其是对于不规则形状的肿瘤，如分叶的或残留的垂体腺瘤。因此，更为科学，更为精确的方法是目前正在研究使用的用于评估肿瘤状态的成像软件。使用电脑的体积测量技术可以提供给临床医生更为准确的肿瘤大小和肿瘤生长的感觉，从而改善临床决策。
出现压迫症状的患者需要立即通过手术减压。早期的多巴胺受体激动剂（DAs）治疗未手术的无功能垂体腺瘤的研究中，大部分是不成功的，因此将使用DAs作为无功能垂体腺瘤的主要治疗方法排除在外。根据Bevan 等总结的数据，确定大多数的无功能垂体腺瘤接受DAs治疗，肿瘤并不会缩小。总的来说，在84例无功能垂体腺瘤患者中有76例的肿瘤没有改变和扩大。至少5例患者药物治疗期间视力下降。因此,当需要立即对视交叉减压时，一般不建议使用DAs。然而，仍然存在对于偶然发现的无功能垂体腺瘤的最佳治疗的争论。在无功能垂体腺瘤自然病程中，在很多情况下，生长存在惰性（indolent），不需要干预。在约5年的随访期内，大约50%的患者会发生肿瘤生长，而10%的肿瘤会因无症状缺血（silent ischemia）导致缩小。
无功能垂体大腺瘤（macro-NFPA）常见垂体功能减退(一种或多种垂体激素缺乏)，30-40%的患者会出现垂体功能减退。强烈建议进行垂体功能评估及最佳激素替代治疗。存在垂体功能障碍是否属于手术指征仍然存有争议；而一部分患者解除压迫后垂体功能会恢复，但积极手术（aggressive surgery）会带来新增的垂体功能减退的风险。
手术和术后结果
内分泌学会指南建议经蝶切除手术（TSS切除术）是视野或神经系统功能障碍，或邻近视交叉的无症状的的肿瘤的一线治疗；经颅入路用于治疗大的向鞍上扩展的肿瘤。对于其余的患者，更保守的方法，临床和神经放射影像学随访似乎更为合适。大型有专门的垂体外科医生的医疗中心，每年50台以上的经蝶垂体瘤手术切除产生最好的手术结果，而并发症率和死亡率较低。
约1/3患者肿瘤全切除，尽管在肿瘤明显向鞍旁和鞍上延伸后全切除的可能性较小。缓解百分比平均值为47.3%；在过去的几十年中，大概由于手术技术的改进，神经外科医生的经验增加，由专门的外科医生进行垂体手术，复发率适度的下降（modest decrease）。手术后至少3-4个月术后改变稳定，MRI对残留肿瘤大小的评估效果更好。接下来的3-5年，每年进行磁共振复查，然后根据肿瘤生长趋势，逐渐增加复查间隔。80%的病例视野缺损会得到改善，几乎所有患者都会出现头痛。从术后第一周开始视野会有改善，在早期缓慢阶段（术后4-6个月）改善基础，到最后，大部分会发生视野最终恢复。因此,神经-眼科评估在术后1周进行，3-6个月后，再次进行评估，然后是每12个月，尤其是肿瘤离视交叉很近的情况下。尽管有研究报告15-50%患者垂体功能会改善，但有一定数量的患者垂体功能无法恢复；83%患者会出现生长激素缺乏症，约60%会出现LH/FSH缺乏症，30%会出现TSH和ACTH缺乏症。
预测复发
经蝶垂体瘤手术（TSS）切除术后，多达50%的患者报告肿瘤复发。一个荟萃分析表明大体肿瘤总的汇总复发率为30%(95% CI 23-27%)，而无功能垂体腺瘤手术后未发现肿瘤残留的复发率为12% (95% CI 6-19%)，无功能垂体腺瘤手术后有肿瘤残留的复发率为46%(95% CI 36-56%)。复发率的高峰期在1年到5年。Chen等的荟萃分析，报告平均肿瘤体积倍增时间(TVDT)为3.4年。
复发的危险因素存在很多争议。一些研究认为性别(女性风险较高），年龄小，肿瘤大小和侵袭性是危险因素，但这并没有得到其他研究证实。重要的是，一小部分无功能垂体腺瘤在复发性和侵袭性（invasiveness）方面表现出难治性（aggressive behavior）行为。最近的2017年WHO分类建议按组织学（有丝分裂计数和Ki-67指数显示增殖潜力)和临床标准（侵袭性)以识别临床上难治性肿瘤，并建议使用肿瘤术语“高风险垂体腺瘤（high-risk pituitary adenomas）”用于特殊组织学特征的腺瘤（稀疏颗粒型促生长激素腺瘤，男性泌乳素腺瘤，Crooke细胞腺瘤，寂静型促肾上腺皮质激素腺瘤和新引进的多激素Pit-1-阳性腺瘤)。在最近的一项研究中，将对海绵窦或蝶窦的侵袭性与高增殖指数组合，即每10个高倍镜野中>2有丝分裂计数，Ki-67 > 3%， p53阳性( 每10个高倍镜野中> 10核强阳性)，确实与复发风险增加四倍有关，或与非侵袭性和非增殖性的肿瘤相比较与肿瘤进展有关。
毫无疑问，是决定复发/再生长的主要因素是残留肿瘤的存在和随访持续时间。Dekkers等证明在无残留肿瘤的情况下，5年和10年的无复发率为100%，与残留的患者相比，平均随访6.3年(3 -11年)，5年和10年的无进展率分别为92%和74%。此外,据Reddy等，有蝶鞍外的残留肿瘤的，5年复发率为53%，有鞍内肿瘤残留的患者5年复发率为20%，而检测到复发的时间分别为3.5±2.5年和7.3±4.1年。同样，O’Sullivan等也证明有蝶鞍外持续肿瘤残留的对比有鞍内残留肿瘤的，复发的优势比（the odds ratio）为3.7。然而，Dekkers等的研究中随访时间是肿瘤复发的唯一显著预测因子。事实上，在Reddy等的研究中，20年后发生20%的患者复发，建议随访期应延长超过此时间。如预期的，肿瘤生长速度是一个重要的预测需要未来新增加的治疗；Ratnasingam等演示，肿瘤残留以> 80 mm3/年的速度生长，特别是向鞍上扩展的，有8倍的可能性需要辅助治疗。他们还提出术后前3个月的肿瘤生长速度与长期随访中的生长速度存在显著的相关性。
简而言之，术后的“等待和观察（wait and see）”的策略，可适用于无肿瘤残留的患者。然而，另一些所面临的挑战包括确定在高风险腺瘤患者，残留肿瘤扩展到鞍上的患者，或手术后不久有显著的肿瘤增长的患者中，哪些患者会从第二次干预中获益。尽管如此，即使能够正确地识别出需要进一步治疗的患者，可选择的治疗方案离理想的方案还远着呢。
防止肿瘤复发的策略：选择放射治疗
在不能完全切除无功能垂体腺瘤后，辅助放射治疗对降低复发率非常有效。已经开发不同的方式进行垂体区域的放射治疗。在分割放射治疗[三维适形(常规)放射治疗，调强放疗(IMRT)和直线加速器立体定向放射治疗]之间的主要区别在于，涉及到究竟是每天小剂量的照射，通常每周5天，持续5 - 6周；还是立体定向放射治疗(伽玛刀，射波刀，直线加速器立体定向放射外科)单次治疗过程中针对靶区体积照射总剂量。肿瘤靶区接近辐射敏感度正常的组织，如视交叉和视神经，分割放射治疗是首选治疗方法。
发表的文献报道的残留或复发的无功能垂体腺瘤（NFPA）患者最佳控制率由不同的辐射技治疗方式产生。接受辅助常规放射治疗的患者治疗后5年，10年，和15年的无进展生存率超过90%。相比之下，未行辅助放射治疗的5年和10年估计复发率分别是从15%到51%，和从44%到78%。此外，患者接受伽玛刀立体定向放射外科治疗残留或复发性疾病显示5年和10年的无进展生存率分别为95%和85%。使用其他的辐射方式，如射波刀和基于直线加速器的立体定向放射治疗，也报告了类似的控制率。最近发表的研究分析了治疗复发无功能垂体腺瘤的不同治疗方式的结果。（单独或者与手术结合）应用放射治疗垂体腺瘤复发被证明能达到最理想的肿瘤控制(图1)。特别是复发通过放射治疗或手术治疗联合放射治疗后，5年再次复发率分别为12.5%和12.7%；然而，当复发被通过单独手术治疗，5年再次复发率为36.2%，通过监测的5年再次复发率为63.4%。
图1 经初步（primary）治疗的237例复发无功能垂腺瘤患者的回顾性队列研究。Kaplan Meier再次无复发生存曲线。a,患者按第一次治疗后的再复发的治疗类型进行分层：(手术，放疗，手术联合放疗、监测)。b.Kaplan Meier第三次无复发生存曲线。患者按第二次治疗后的再复发的治疗类型进行分层：(手术，放疗，手术联合放疗、监测)。
此外，在患者再次复发应用放射治疗（接受或没有接受手术)，5年的第三次复发率是0%(再次复发后接受手术的5年第三次复发率是24.4%，再次复发后进行监测，5年第三次复发率为48.3%)。垂体腺瘤复发时，以推迟使用放射治疗，直至发现复发，以达到最优结果，从而减少患者接受不必要的照射的人数；这种方法要求密切监测与成像，以在早期检测到肿瘤复发。
对放射治疗的主要关注与长期的放射性毒副作用相关。放射的并发症包括罕见但严重的副作用，如继发脑肿瘤、视神经病变损害、脑血管损伤和更常见但不太严重的并发症，如垂体功能低下。无论是分割放射治疗或单次分割放射治疗，放射性垂体功能减退的5年发病率约为20%。在某些研究中，治疗后10 -15年，垂体功能减退的发生率增加到约80%。大约5 -10%的患者治疗5年后出现全垂体功能减退。相比放射外科治疗，分割放射治疗造成视觉通路损伤与视觉通路受照剂量> 8-10 Gy相关的发生率（10年为0.8%-1.3%）明显降低。垂体放射治疗后，最近也有报道会重新(de novo）出现恶性脑瘤，风险增加三倍，尤其是在较年轻的时候接受放射治疗(接受放射治疗时年龄越小，每十年的发生风险就会翻倍)。
