《Neuroendocrinology.》 2020年9月刊载[110(9-10):836-847]德国University of Erlangen-Nürnberg, Erlangen的Kremenevski N , Schlaffer SM , Coras R ,等撰写的综述《颅底脊索瘤和软骨肉瘤。Skull Base Chordomas and Chondrosarcomas.》(doi: 10.1159/000509386.)。
摘要
颅底脊索瘤占颅内肿瘤的不到0.2%,软骨肉瘤占不到0.15%。虽然它们的临床和影像学表现相似,但它们的起源不同。脊索瘤起源于原始脊索的胚胎残留物(embryonic remnants of the primitive notochord),而软骨肉瘤起源于原始间充质细胞(primitive mesenchymal cells)或颅骨软骨基质的胚胎剩余部分(embryonic rest of the cranial cartilaginous matrix)。这两种疾病的特点是周围骨和软组织的浸润和破坏以及高的局部复发率。软骨肉瘤,当采用类似的复杂策略治疗时,比脊索瘤表现出更好的预后。脊索瘤5年生存率约为65%,软骨肉瘤约为80%,10年生存率分别为30%和50%。
脊索瘤和软骨肉瘤是一种原发恶性肿瘤的异质性群体(heterogeneous group ),在颅底区域内生长和侵袭颅底区域。它们表现出显示各种各样的肿瘤行为的病征。很难应用标准的分类。根据其临床表现和放射影像学特征来划分病灶似乎是适当的。因此,脊索瘤和软骨肉瘤在历史上被归为一类。然而,这些肿瘤是不同的临床病理实体,并在其临床结果方面有显著差异。脊索瘤和软骨肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤,其特征是缓慢的、破坏性的和局部侵袭性的生长(slow, destructive, and locally invasive growth)。脊索瘤起源于原始脊索的胚胎残余部分,在其恶性转化前发生了分子改变。另一方面,软骨肉瘤被认为是起源于原始间充质细胞或颅骨软骨基质的胚胎残余物。此外,脊索瘤和软骨肉瘤具有高的局部复发倾向(high propensity for locoregional recurrence),并浸润和破坏周围的骨骼和软组织。虽然这些恶性肿瘤的转移潜力被认为是相对较低的,但已有报道在晚期疾病患者出现远处转移。这与预后不良和中位生存期少于12个月有关。这两种肿瘤通常生长缓慢,引起神经血管结构的逐渐移位,进而导致临床症状的出现和随后的诊断。颅底的复杂结构,以及与颅底神经和血管的近距离接触,为这些肿瘤的治疗带来了巨大的挑战。值得注意的是,进袭性手术具有很高的致死致残率。在此,我们综述了颅底脊索瘤和软骨肉瘤的流行病学、组织病理学、临床表现、诊断与鉴别诊断、影像学特征以及各种多模式治疗与临床结果相关的文献。
常规的(典型的)脊索瘤由悬浮在黏液状的-黏液性的基质中(suspended in a myxoid-mucous matrix )的索状(cords)和岛状(islands)的嗜酸性和透明的空泡细胞(eosinophilic and clear vacuolated cells),也称为“含空泡的细胞(physaliphorous cells)”,组成(图1a, b)。细胞核圆且一致(round and uniform),但也有一些表现出可观的多形性(considerable pleomorphism)。一层薄的纤维隔把这些细胞群分成小叶(A thin fibrous septum divides groups of these cells into lobules)。这种典型类型的脊索瘤不应显示软骨样或其他间充质组织分化的证据。
第二种类型的脊索瘤或软骨型脊索瘤表现为在腔隙中生长的(grow in lacunae)类似透明软骨(hyaline cartilage)和瘤性细胞(neoplastic cells)(有时是含空泡的)间质区域。罕见的去分化型脊索瘤的特征是直接显示的(frankly)恶性的,间质性成分(mesenchymal component)和有肉瘤样表现(sarcomatoid appearance)。他们的预后很差。
图1脊索瘤(a-f)和软骨肉瘤(g-k)的组织学特征。a, b脊索瘤HE染色显示上皮样(epitheloid)细胞索样排列(a中箭头)和可检测到的细胞外粘蛋白(a中星号)。在其他领域可以观察到小叶排列(b中箭头)。脊索瘤显示S100 (c), 泛细胞角蛋白(pan-cytokeratins )(d),和波形蛋白(vimentin) (e)特征性的免疫组织化学表达。(f中的Ki67免疫染色)中度增殖活性. g HE染色显示高分化软骨肉瘤(G1),中度细胞结构,无核分裂或坏死。软骨肉瘤显示表达典型的S100 (h)和vimentin (j)免疫组化,而不表达泛细胞角蛋白(i)。低增殖活性(k中免疫染色Ki67)。
软骨肉瘤
1899年,英国生物化学家和神经病理学家Frederick Walker Mott爵士发表了关于颅内软骨肉瘤的第一份组织学报告。组织学上,软骨肉瘤的特征是软骨基质大量透明类型(abundant hyaline type of cartilaginous stroma)和肿瘤软骨细胞群的存在(the presence of a neoplastic chondrocyte population)。软骨细胞的细胞质不明显,细胞核小而暗,染色质细(The chondrocytes have an inconspicuous cytoplasm and a small, dark nucleus with fine chromatin)(图1g)。骨小梁的浸润(Infiltration of the bony trabeculae)是恶性肿瘤的组织学特征。此外,还可观察到向周围软组织的延伸。软骨肉瘤可分为以下4个组织学亚群:常规软骨肉瘤、间质软骨肉瘤(mesenchymal chondrosarcoma)、透明细胞软骨肉瘤(clear cell chondrosarcoma)和去分化软骨肉瘤(dedifferentiated chondrosarcoma)。众所周知,软骨肉瘤表现出可辨认的组织学分化等级。根据细胞结构(cellularity)、有丝分裂活性(mitotic activity)、异型性(atypia)和细胞核大小(nuclear size),WHO将其分为三级:I级(高分化)、II级(中分化)和III级(低分化)。I级和II级软骨肉瘤预后较好,而III级软骨肉瘤复发率高,甚至伴有转移。软骨肉瘤S-100和vimentin染色阳性,但不能表达细胞角蛋白和上皮膜抗原等上皮样标志物(图1h, I, j),。
高分辨率的CT扫描对检测颅底病变非常敏感,需要进行静脉对比增强,并在骨窗和软组织窗进行检查。CT扫描均描绘出颅内脊索瘤和软骨肉瘤,以及起自斜坡的界限清晰的膨胀的组织肿块(well-defined expansive tissue masses),伴溶骨性转变(osteolytic transformation),频繁向邻近软组织扩张(frequent expansion to the adjacent soft tissue)。在平扫CT上,与正常脑组织相比,肿瘤呈等密度或稍低密度(isodense or slightly hypodense)。软骨肉瘤瘤内多见钙化,因此提示该诊断。
磁共振成像
与CT扫描相比,MRI在评估颅内病变时提供了最佳的分辨率和软组织对比,并提供了精致的解剖细节(exquisite anatomic details )。矢状面图像是鉴别肿瘤后缘(identification of the posterior tumor margins)及其与脑干的关系所必不可少的(indispensable for),而冠状面图像则是识别肿瘤外侧缘(the lateral tumor margins)及肿瘤向海绵窦延伸所必须的(essential)。颅内脊索瘤和软骨肉瘤的特征是在自旋回声T1加权MR序列上表现为中到低信号,它们在斜坡脂肪组织的高信号强度内被识别。T1加权序列识别的高信号小病灶(Small foci of hyperintensity),在梯度加权序列中表现为亮斑和暗区(bright spots and dark areas on gradient-weighted sequences),代表瘤内出血或粘液池(mucus pool)。此外,肿瘤在T2加权图像上显示高信号。由于成人正常骨髓在T1加权图像和快速自旋回波T2加权图像上都具有明亮的信号强度,因此,矢状位和轴位T1加权、对比后、脂肪抑制图像也有助于鉴别相邻的骨髓间隙中的肿瘤和脂肪。斜坡脊索瘤和软骨肉瘤向前、向侧方、向后、向下和向上延伸,累及鞍区/鞍旁、中颅窝、桥前池和枕骨大孔,可表现出类似的生长模式(图2,3)。脊索瘤倾向于起源于中线,而与其形成对照的是(as oppased),软骨肉瘤起源于更外侧(more laterally),在起源上的细微差别(a slight difference in predilection in terms of origin )可能在MRI的初始鉴别诊断中有用。
图2。颅内脊索瘤的MRI和CT扫描。轴位(a-c)、矢状位(e)、和冠状位(g) T1加权和轴位T2加权(c) MRI显示肿瘤向斜坡/斜坡后延伸。b, e, g对比增强图像。轴位(d)和矢状位(f) CT扫描显示斜坡受累。
图3。颅内软骨肉瘤的MRI扫描。冠状位(a, b)、矢状位(d)、轴位(e, f) T1加权和冠状位(c)、轴位(g) T2加权MR显示肿瘤向后颅窝扩展。b, e, g对比增强图像。
经下颌窦入路。该技术可以切除位于斜坡区、延伸至鼻咽或颅颈交界、颅前窝下方、C2-C3间隙上方、翼板内侧(medial to the pterygoid plate)的肿瘤。上颌截骨术(The maxillary osteotomy)可直接观察斜坡区、鼻口咽后部(the posterior nasooropharynx)和颈椎。该入路与适当选择的有有限的致死致残率的患者相关。与治疗措施相关的并发症包括沿正中旁颅底的神经血管结构的损伤,包括上颌、下颌和翼管神经血管束(maxillary, mandibular, and vidian neurovascular bundles)。伴随多节段截骨术(multisegmented osteotomies)和术中低血压,无菌性骨坏死(aseptic bone necrosis )的风险增加。
传统上,脊索瘤和软骨肉瘤对化疗不敏感,目前没有批准治疗它们的药物。在脊索瘤和软骨肉瘤的发展过程中发现了不同信号通路的失调(Dysregulation of different signaling pathways )。阻断这些信号通路的药物可能成为抗癌治疗的诱人的靶向药物。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)通过靶向抑制几个相交叉的分子通路,对脊索瘤表现出活性。少数接受TKI舒尼替尼(sunitinib)治疗的患者,至少16周达到病情稳定。其他研究表明,如甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、厄洛替尼(erlonitib)等TKI和如西妥昔单抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)等表皮生长因子受体抑制剂对晚期或转移性脊索瘤的治疗具有有益作用。软骨肉瘤患者的临床研究中也测试了TKI、mTOR、hedgehog和AKT抑制剂。遗憾的是,他们中的大多数都未能证明在疾病进展或结果方面的临床益处。然而,所有的临床报告都受到患者人数少和随访时间短的限制。最后,发表的研究为临床I/II期研究,很难得出任何结论。