【系统综述】原发性垂体淋巴瘤

《Journal of Neurooncology》 2016年12月[30(3):383-395.]刊载瑞士和法国的A Tarabay, G Cossu, M Berhouma, 等撰写的系统综述《原发性垂体淋巴瘤：文献更新。Primary pituitary lymphoma: an update of the literature》（doi: 10.1007/s11060-016-2249-z. ）。

原发性颅内淋巴瘤(Weller et al. in Neuro Oncol 14(12):1481-1484, 2012)是一种新知晓（emerging）的疾病，孤立性定位于垂体腺中，即原发性垂体淋巴瘤(Primary pituitary lymphoma, PPL)是一种罕见的疾病。通过对文献的系统综述，我们提出对最新的原发性垂体淋巴瘤（PPL）证据的更新。使用PubMed数据库对截至2015年10月的文献进行了系统综述。

该人群被定义为具有免疫能力的患者，病理确诊为原发性垂体淋巴瘤（PPL）。分析患者的特点、临床表现、影像学特征、病理报告、辅助治疗及随访资料。我们报告一例原发性垂体淋巴瘤，并将我们的数据纳入本分析。共发现33例原发性垂体淋巴瘤，包括我们的病例。

显示有不太显著的女性患病率（A slight not significant female prevalence was evident），诊断时的平均年龄59岁。视觉问题和头痛是最常见的症状。约80%的患者表现有颅神经障碍。最常见的是视神经（II CN）和动眼神经（III CN）。70%的患者出现垂体前叶功能减退，36%的患者出现尿崩症。原发性垂体淋巴瘤很少局限于蝶鞍，多数扩展到鞍上和鞍旁空间。70%的患者接受全切除术，21%接受活检术。B细胞淋巴瘤占82%，T细胞淋巴瘤占15%，NK/T细胞淋巴瘤占1例。总体平均生存率为14.4个月(95%置信区间9.0-19.8个月)，根据患者所接受的治疗进行分层后生存率无差异。

原发性垂体淋巴瘤是一种新兴的临床实体。由于文献资料太少，无法定义具体的治疗方案，而治疗则基于目前针对原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的指南。在更广泛的研究中(仅包括这类患者)，应重新评估以完全切除原发性垂体淋巴瘤为目标的外科手术的作用，以确定每种治疗策略的真正作用。

简介

原发性垂体瘤占颅内肿瘤的15%，以垂体腺瘤最为常见(占鞍区病变的90%)。鞍区和鞍旁区还可见其他病理病变，如颅咽管瘤、脑膜瘤、胶质瘤、生殖细胞瘤和转移瘤。近年来，世界范围内原发性颅内淋巴瘤的发生率越来越高。原发性中枢神经系统淋巴瘤局限于颅脑脊髓轴、软脑膜或眼睛，不累及全身。除胼胝体外，这些肿瘤通常被认为起源于大脑半球深部脑室周围的白质、小脑，眼窝和颅神经。其他颅内位置也有过报道，如硬脑膜淋巴瘤或孤立性垂体淋巴瘤。即使这些特殊的定位是在颅内，它们也可能不会被认为是中枢神经系统的一部分，因为它们的胚胎起源不同。

由脑淋巴瘤引起的孤立性垂体受累仍然是一种罕见的实体，而诊断往往具有挑战性。原发性垂体淋巴瘤（PPL）通常只在经病理分析后才会被诊断:根据病史、体格检查和放射影像学标准很难达到正确的诊断。患者可能会出现与肿块占位效应相关的症状，也可能出现内分泌功能障碍。本文的目的是通过系统综述到目前为止在有免疫功能的患者中报道的所有原发性垂体淋巴瘤（PPL）患者 ，并描述其特有的特征，对文献进行更新。

方法

检索策略

使用PubMed数据库,我们进行文献系统综述，使用自由词“垂体腺（pituitary gland）、垂体肿瘤（pituitary neoplasm）、垂体瘤（pituitary tumor）、垂体肿块（pituitary mass）,垂体疾病（pipituitary disease）与淋巴瘤（“lymphoma）”检索到2015年10月报告的原发性垂体淋巴瘤（PPL） 具有免疫能力的患者（in immunocompetent patients）。只考虑英语的研究论文。其他相关研究也通过使用PubMed的相关文章工具在已确定研究的参考文献列表中手动搜索。未发表的数据或国会报告未被考虑。

论文选择

如果原发性垂体淋巴瘤（PPL）的诊断被组织学证实，研究选择文章是合格的。那些推测诊断为垂体淋巴瘤的文章没有被进一步考虑。在全身性淋巴瘤或发生在有免疫缺陷患者的垂体淋巴瘤病例被排除。儿科的研究不包括在内。

数据摘要

相关文章分析了临床表现、内分泌功能障碍、放射影像学特征以及根据病理组织学的最终诊断。在可行的情况下，辅助治疗方案和随访结果也被报道。每一篇文章的通讯作者也通过电子邮件联系，以获得更多关于后续和补充治疗的详细信息。我们也报告了一例在我们的神经外科治疗的新的原发性垂体淋巴瘤（PPL）。

结果

经过我们的检索，共找到802件物品。在阅读了摘要后，我们的文献分析中剔除了773篇文章，认为适合的文章有29篇。通过分析纳入文献的参考文献列表，我们也找到了两篇相关的文献，共33例(包括本文报道的病例)(图1)。在我们的文献检索中发现的3例儿科病例未在本文中报道。

图1说明了文献检索和文章选择过程的流程图。

我们先陈述我们的病例。

病例描述

一位73岁男性患者，表现有头痛，右眼视力下降，右侧动眼神经麻痹。颅脑CT及MRI显示有一鞍区肿块延伸至鞍上池，并与视交叉接触。病灶还侵袭右侧海绵窦和眶尖，并与右侧视神经接触(图2)。临床和生物学检查显示有明显的尿崩症，下丘脑-垂体轴未见其他异常。腰椎穿刺未见不典型细胞。

图2钆剂给药的T1加权脑部MRI。两个冠状面视图显示眶尖侵袭(a)和病变占据鞍区和蝶鞍部浸润右侧海绵窦(b)。一个轴位视图显示病变的鞍旁扩展(c),矢状位视图显示垂体腺,前叶肿块(白色箭头)取代后叶(黑色箭头)。病变有轻微的不均匀强化。

我们进行内镜鼻内-经蝶窦全切除手术。病理证实弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)浸润垂体腺， BCL2+，“生发中心来源（germinal center-like））”表型，BCL2、BCL6和MYC基因无重排（rearrangements）。术后无并发症。骨髓活检和全身18F-FDG PET-CT证实无全身受累，因此诊断为原发性垂体淋巴瘤（PPL）。患者根据R-CHOP方案(联合利妥昔单抗rituximab、环磷酰胺cyclophosphamide、羟阿霉素hydroxyadriamycine、长春新碱vincristine、强的松prednisone)和高剂量甲氨蝶呤（Methotrexate）进行辅助化疗。化疗开始后2个月的脑部MRI显示鞍区和鞍上的淋巴瘤病灶完全缓解(图3)。没有出现新的病灶。术后15个月，病人没有出现下丘脑-垂体轴功能障碍的迹象，尿崩症完全康复，动眼神经麻痹部分恢复，右眼视力改善。从放射影像学的角度来看，肿瘤疾病临床完全缓解。

图3 T1加权MRI显示术后及辅助治疗15个月的影像学结果。经蝶入路部分切除病变，残留位于右侧海绵窦。如a和b所示，全身化疗的影像学应答反应良好，疾病完全消退。

系统综述

分析患者特点、临床表现、垂体机能减退的生物学征象、影像学特征、手术类型、病理结果、辅助治疗及随访结果(表1)。

表1包括流行病学资料、临床和放射影像学结果和研究管理的总结。研究是根据出版年份排序的。

流行病学

在报告的33例原发性垂体淋巴瘤（PPL）患者中，14例(42%)男性，19例(58%)女性(女F:男M = 1.35:1)。平均发病年龄为59岁(男性平均56岁，女性平均61岁)。

临床表现

头痛是最常见的表现(16例，48%)，其次是视觉模糊伴视力下降（a blurred vision with a diminished visualacuity）14例(42%)和复视14例(42%)。疲劳和体重下降10例(30%)，发热5例(15%)，眶后疼痛4例(12%)，恶心和呕吐3例(9%)。

26例(78.8%)患者出现颅神经功能障碍。20例(60.6%)的患者在临床中发现至少有一根存在于海绵窦的颅神经受累。颅神经受累最多的是视神经(17例，51.5%)，其次是动眼神经(12例，36.4%)和外展神经(11例，33.3%)。较少见的滑车（IV）、三叉（V）和面（VII）神经功能障碍(分别占6%、15%和3%)。

垂体功能减退23例(占69.7%):全垂体前叶功能障碍20例(占60.6%)，部分垂体前叶功能障碍3例(占9.1%)。垂体柄效应12例(36%)。报告垂体后叶功能障碍12例(36%)。9例是全叶性(27.3%)(全垂体前叶功能障碍伴尿崩症)(图4)。

图4 原发性垂体淋巴瘤（PPL）患者内分泌表现总结。大约70%的患者垂体前叶功能低下，超过三分之一的患者有尿崩症。

放射影像学特点

根据放射影像学标准，我们发现在MRI上，所有的病灶在T1加权序列上是等信号的，在T2加权序列上是高信号到等信号的。15例中有11例(73.3%)的对比增强情况有详细说明，被描述为不均匀性强化。3例(20%)均匀性强化，1例(6.7%)未见强化。

单纯鞍内病变3例，鞍区伴鞍上延伸7例，再伴有海绵状窦受累11例。病灶以单纯的鞍旁伸展伴孤立的海绵窦受累7例，侵犯蝶窦4例。病变范围广泛(鞍区、鞍上、鞍旁、蝶窦)3例。

4例斜坡受累。7例垂体柄受累。3例下丘脑受压。8例有骨侵蚀（Bone erosion）。

外科手术

活检7例(21.2%)，切除23例(69.7%)。3例未明确手术方法(9.1%)。4例(12%)进行全切除，11例(33.3%)未完全切除或进行减瘤术。8例(24.2%未明确手术切除范围)。

组织学

组织学上发现27例为B细胞淋巴瘤(82%)，5例为T细胞淋巴瘤(15%)，1例为NK/T细胞淋巴瘤(3%)。17例(63%)B细胞淋巴瘤为弥漫性大细胞B淋巴瘤。更详细的免疫组化描述报告在表1。3例(9%)发现垂体炎与原发性垂体淋巴瘤（PPL）相关，4例(12%)有并存的腺瘤组织。

辅助治疗

在本综述中，25例患者接受了3种治疗策略:5例(20%)接受放疗，7例(28%)接受化疗，13例(52%)化疗联合放疗。这些辅助治疗的方案在各研究中存在异质性，报道见表1。总体平均生存期为14.4个月(95%可信区间(CI) 9.0-19.8个月)。单纯放疗的平均生存率期9.5个月(95% CI 3.6-15.4个月)，而单纯化疗的平均生存期为11.9个月(95% CI 5.1 18.6个月)，联合放化疗的平均生存期17.6个月(95% CI 8.6-26.7个月)。不同辅助治疗策略在生存率上无差异(图5)。

图5 Kaplan Meier估计说明根据接受辅助治疗进行分层的人群的总体生存率。辅助放疗RT&化疗CHT (n = 13):连续线;辅助放疗RT (n = 5):长虚线;辅助化疗(n = 7):虚线

讨论

原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的发现，占所有颅内肿瘤的3%。孤立累及垂体的颅内淋巴瘤仍然是罕见的。原发性和继发性颅内垂体淋巴瘤的鉴别诊断应包括胸腹腔-盆腔PET-CT和骨髓活检、脑脊液检查以及裂隙灯下眼科检查以排除眼部病变

目前文献报道了33例(包括我们的病例)有免疫能力的成人原发性垂体淋巴瘤患者，我们想总结一下这些研究分析所得出的主要证据。根据我们的分析，在流行病学上，原发性垂体淋巴瘤（PPL）表现出有轻微的女性倾向（a slight femalepreference），年龄在50岁到60岁之间的人群受影响最大。这一结果与Giustina等人的分析部分相反，后者报告男性患者患病率较高。然而，他们在分析中纳入了免疫功能低下的患者。

原发性垂体淋巴瘤（PPL）的具体发病机制仍存在争议，可能是来自正常淋巴细胞进入中枢神经系统进行炎症过程的肿瘤转化（derive from neoplastic transformation of normal lymphocytes entering the CNS for inflammatory processes），或者是来自已经存在于中枢神经系统的正常淋巴组织的转化（from the transformation of normal lymphoid tissue already present in the CNS）。对发生原发性垂体淋巴瘤（PPL）的各种危险因素进行了假设。Giustina等人和Mathiasen等人认为，慢性炎症可易于使淋巴瘤发生克隆性转化（predispose to a clonal transformation in lymphoma）。但目前关于这一理论的证据有限。存在垂体腺瘤也可能是发生原发性垂体淋巴瘤的诱发因素。垂体激素可能对正常淋巴样细胞有有丝分裂作用（have mitogenic effects on normal lymphoid cells），淋巴瘤细胞显示有激素受体（lymphomatous cells were shown to have hormonal receptors）。根据我们的分析，9%的患者出现相关性垂体炎，而12%的患者在病理分析中发现并存无功能腺瘤。

另一个危险因素是既往脑肿瘤的放疗或化疗方案。在有免疫缺陷的患者中，原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）细胞中EBV-基因组（genoma）经常呈阳性，病毒感染得到详细报道的促进正常淋巴细胞转化的因素。然而，在大多数PPL病例中并没有明确说明EBV阳性，只有所研究的一例病例中EBV呈阴性。唯一证实EBV在肿瘤细胞中阳性的报道是Liu等报道的一例NK/T细胞淋巴瘤。

原发性垂体淋巴瘤（PPL）的神经学表现可以在很大程度上反映肿瘤的位置。鞍内和鞍上的病变通常伴有垂体功能不全和视觉力障碍，而扩展到海绵窦的病变可能决定颅神经麻痹。进一步发展到海绵窦和眶尖可导致眼球突出和眼眶后疼痛。根据我们的文献综述，视神经（CN II）是最常见受累及的，其次是动眼神经（CN III），然后是外展神经（CN VI），较少累及三叉（CN V）、滑车（IV）和面（VII）神经。这一发现是由这些神经的解剖定位来解释的向鞍上伸展的病变通常累及:视神经，而鞍旁伸展的病变会累及海绵状窦的颅神经。

内分泌学表现不同于主要影响垂体前叶的功能大多数垂体腺瘤，DI通常在手术干预后出现。事实上，69.7%的患者存在垂体前叶功能减退，36%的患者出现尿崩症。因此，将这些百分比与现有关于无功能垂体腺瘤的文献进行比较，可以明显看出，垂体前叶功能减退和尿崩症在原发性垂体淋巴瘤（PPL）中更为常见。

在组织学上，原发性垂体淋巴瘤（PPL）中的大B细胞淋巴瘤多于T细胞淋巴瘤(比例为5.5:1)，原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）也是如此。这些值表明原发性垂体淋巴瘤（PPL）的B细胞淋巴瘤与T细胞淋巴瘤的比率与在周围性淋巴瘤的比率是一致的。

因为缺乏在该特定亚群中进行的研究，对于原发性垂体淋巴瘤（PPL）患者的管理，大多数作者遵循原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的治疗方案。对于原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL），传统上推荐采用组织活检的方式进行手术，以获得病理确认并指导辅助治疗。此外，外科手术在处理神经外科急症中发挥着作用，在出现肿块的情况下进行减压。与支持性药物或术后化疗与放疗相比，单纯手术治疗在改善预后方面没有明显的益处。这可能归因于原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的浸润性和多灶性。然而，在一项对原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者进行的III期临床试验的二次分析中，Weller等人证明，与接受活检术的患者相比，接受次全切除术或全切除术的患者的总体生存期(OS)和无进展生存期(PFS)较长。因此，根据本研究，原发中枢垂体淋巴瘤（PRL）的治疗应考虑减少细胞手术（cyto-reductive surgery），特别是在患者有孤立性病变可以安全切除的情况下。这也可能发生在有限的相鞍上或鞍旁伸展的原发性垂体淋巴瘤（PPL）中，可通过蝶窦入路进行全切除。

在原发性垂体淋巴瘤（PPL）中缺少补充治疗的具体数据，而通常应用从对原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）进行的试验中获得的数据。特别是在老年人中，神经毒性的高发生率，已导致以全脑放疗(WBRT，通常为45 Gy)作为主要治疗，转向鞘内氨甲蝶呤联合化疗方案。因此，全脑放疗（WBRT）作为巩固性治疗的作用最近受到质疑。在联合化疗后给予全脑放疗（WBRT），并不能提高新诊断的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的总体生存率（OS），而且除了对复发的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者外，目前有将全脑放疗（WBRT）保留给对化疗无反应或部分反应的患者的趋势。较低的全脑放疗（WBRT ）(23 Gy)可能是另一种巩固性治疗（consolidation therapy），在总体生存率（OS）方面具有相同的结果，并能更好地保存神经认知功能。特别是在腰穿为阴性的情况下，对原发性垂体淋巴瘤（PPL）的管理可能在靶体积方面有所不同。在这些情况下，靶向鞍区照射可能是首选，从而限制全脑放疗（WBRT）的副作用。

立体定向放射外科可能是分割外放疗的替代方法。事实上，一些新兴的研究已经指出，无论是对残留病灶还是复发病灶，立体定向放射外科(SRS)的有效性和安全性，且不需要辅助治疗。对于SRS，最重要的限制因素是被照射的总体积以及病变与关键结构的邻近程度。然而，随着放射外科技术的进步，我们能为患者提供的安全有效的非侵袭性治疗范围正在扩大。

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的治疗是目前研究的热点。如果不治疗，原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者只能存活几个月。采用甲氨蝶呤方案后生存率大大提高，中位总体生存期（OS）实际上在22至55个月之间。但对于难治性或复发患者的预后较差。不幸的是，从目前的文献数据来看，由于长期随访的数据非常有限，无法比较原发性垂体淋巴瘤（PPL）的全面预后。在我们的小队列中，使用不同治疗策略的组间的生存率没有发现差异。

虽然人们很容易会认为原发性垂体淋巴瘤（PPL）与原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是相似的，因此也就可以以相似的方式应用治疗模式，但认识到这两个实体之间的差异是很重要的。涉及原发性垂体淋巴瘤（PPL）的解剖区域包括垂体前叶、垂体后叶等鞍区内容物和海绵窦、颅神经等鞍旁结构。除了这些结构位于血脑屏障之外，这些结构的胚胎起源与脑实质不同。因此,在我们认为，原发性垂体淋巴瘤（PPL）应被视为与原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）截然不同的实体，治疗方式也应相应地有针对性。因为在过去的几十年里文献中描述的病例越来越多，我们认为在更大的队列中收集这些数据并确定原发性垂体淋巴瘤（PPL）患者的无进展生存率（PFS）和总体生存率（OS）将是很有意思的。针对这一人群的特定研究可能有助于确定真实的预后，并为这些患者构建标准化的治疗方案。

结论

原发性垂体淋巴瘤（PPL）在有免疫能力的患者中是一个新兴的实体。由于临床表现和放射影像学学特征与其他更常见的垂体病变相似，诊断仍然基于病理分析。因此，最重要的是通过仔细的检查、影像学检查和病理标本来确认诊断。由于病灶的局限性，手术可能是改善这些病人预后的重要治疗方法。进一步的调查和前瞻性研究是必要的，以确定这些患者的正确预后和每种治疗方案的作用。