《Acta Neurochirurgica Supplement》2021年刊载[128:133-144.]日本Tokyo Women's Medical University的Mikhail F Chernov, Motohiro Hayashi撰写的《垂体放射外科治疗顽固性疼痛:东京女子医科大学的经验和文献综述Pituitary Radiosurgery for Management of Intractable Pain: Tokyo Women's Medical University Experience and Literature Review 》(doi: 10.1007/978-3-030-69217-9_15. )。
Levy等率先采用鞍区的外放射行垂体切除术(Hypophysectomy by means of external irradiation of the sella)。1954年至1972年间,他们的小组对183例患者的垂体腺进行了立体定向质子或氦离子照射,目的是为了消融和抑制激素,以控制乳腺癌转移的进展。总剂量(180-220 Gy)分为3次8割。同样,从20世纪60年代开始,美国和苏联的专门中心开始使用分割和单次质子鞍区照射治疗来管理播散性激素依赖性癌症(disseminated hormone-dependent cancers)。数百例患者接受了这种治疗(例如,莫斯科系列报道包括581例转移性乳腺癌和前列腺癌),其中许多患者经历了长期缓解和明显的疼痛缓解,但并发症的发生率和严重程度较低。
尚不明确垂体切除术治疗疼痛的生理机制,似乎与治疗后垂体激素水平下降无关。特别是,通常在垂体放射手术后的数小时或数天内观察到止痛效果,而不到一半的接受治疗的患者相关的内分泌异常不一致地(inconsistently)出现在几个月后。有一些证据表明,垂体切除术可能增加血液和脑脊液中β-内啡肽(β-endorphin)及其前体阿黑皮素原(pro-opiomelanocortin)的浓度。虽然这种生化改变通常是短暂的,不能解释对治疗的持久反应,但它们在某种程度上证实中期和长期随访期间止痛效果消退的时间依赖性(the time-dependent fading of the analgesic effect)和疼痛复发率的稳步增加(thesteadily increasing rates of pain recurrence)。还有一种可能是垂体切除术后雌激素和孕激素水平的变化调节了痛觉。同时,也有研究认为,外科手术和放射外科的垂体切除机制可能不同,前者具有明显的破坏性,而后者主要表现为刺激反应(stimulatory reactions)。经常观察到垂体放射外科后患者的一般状况快速改善,同时精神运动活动和食欲增加,间接支持了这一观点。
目前垂体放射外科的适应证
使用伽玛刀的垂体放射手术主要用于治疗实体癌骨转移或丘脑卒中引起的顽固性疼痛综合征。
骨转移
转移性骨使多种恶性肿瘤复杂化。大约70%的死于(succumb to)癌症的患者在尸检中会发现骨转移,尤其来自乳房(73%)、前列腺(68%)、甲状腺(42%)、肺部(36%)和肾脏(35%)。骨转移主要影响中轴骨骼,与多种预后相关,可能与显著的并发症发生率相关,是癌症相关疼痛的最常见原因。后者是由于(继发于肿瘤生长)骨膜拉伸(stretching of periosteum)、骨折和细胞因子介导的破骨细胞性破坏(cytokine-mediated osteoclasticbone destruction,),并伴有伤害性刺激(nociceptive stimulation)。各种治疗方式,包括化疗、激素治疗、手术切除、经皮微创消融术和局部照射,在这些患者中用于姑息目的,但通常不能充分缓解疼痛或只有暂时的效果。因此,在绝大多数骨转移患者中,给药止痛是不可避免的。、
世界卫生组织(WHO)推荐的癌症相关疼痛治疗三步指南包括按顺序给予非阿片类药物、轻度阿片类药物和强阿片类药物(sequential administration of nonopioids, mild opioids, and strong opioid),以及附加的药物以缓解恐惧和焦虑(additional medications tocalm fear and anxiety)。吗啡是一种治疗难治性癌痛的标准药物,其疗效已得到明确证实,但长期使用可能会导致一些严重的副作用,如精神病、下肢轻瘫、癫痫发作、免疫抑制和呼吸抑制。此外,对老年患者使用阿片类药物的疗效可能会降低,且由于肝肾功能会受损,需要减少剂量。使用可编程泵止痛剂鞘内给药可以使全身副作用最小化,但并非没有缺点。挑战这种治疗系统的因素包括维持和管理相关并发症的高成本、药理学神经调节的典型不可逆效应(即患者停止使用这种治疗是非常有问题的),以及阿片类药物诱发的痛感过敏的可能发展。尽管各种破坏性的神经外科干预措施——脊髓切断术(cordotomy)、丘脑毁损术(thalamotomy )、扣带回毁损术(cingulotomy)、中脑毁损术(mesencephalotomy)等, 对有阿片类药物耐药的癌症疼痛患者有效,但由于患者总体健康状况不佳和存在并发症风险,则可能会被排除使用。此外,这些措施的镇痛效果往往随着时间的推移而消退。
在我们开始实践垂体放射外科治疗顽固性疼痛时,整个垂体被认为是主要靶区。然而,当我们获得了更多的经验,靶区的中心移向垂体腺和垂体柄之间的连接(shifted to the junction between the pituitary gland and the pituitary stalk),有意将超过一半的垂体腺和垂体柄的下部纳入50%处方等剂量线区域(with intentional inclusionof more than half of the pituitary gland and the lowerpart of the pituitary stalk in the 50% prescription isodosearea)。特别是,这种技术允能让我们(至少部分)保护腺垂体免受高剂量照射。其他同行一般也使用类似的靶区治疗,除非消融腺垂体以抑制激素是治疗的目标。在我们的实践中,垂体放射外科通常使用一个单个8毫米等中心;也有报道为此目的使用两个或三个等中心。
大剂量照射垂体腺时,保护前视觉通路至关重要。在我们目前的实践中,给予前视觉通路的最大剂量始终保持在10Gy以下;以前,剂量限值更低(8Gy)。这可以通过一些操作来实现。首先,可以将伽玛角降低到75-85°,使等剂量线分布能够平行于视神经束和视束。第二,堵塞射线束(beam plugging)可以用来改变安全剂量的分布。第三,如果垂体柄太短,施加的等心位置可能会降低。在这种情况下,使用两个4mm等中心或8和4mm的等中心进行放射治疗也可以促进安全的治疗计划。值得注意的是,未受影响的SRS治疗的前觉视路耐受性可能稍高一些,有限体积的照射剂量高达15Gy可能没有任何负面后果,至少在短期和中期随访中是如此(the unaffected anterior optic pathways’ tolerance of SRS may be a bit higher, and irradiation of their limited volume with a dose of up to 15 Gy may be free of any negative consequences, at least during short- and medium-term follow-up)。此外,我们将脑干的最大剂量限制在14Gy,并尽量减少对海绵窦内颅神经和颈内动脉(ICA)的照射,以避免其受到辐射损伤。在放射外科治疗开始前,在LGP内在所有关键结构的3D重建图像上确定剂量分布区域。
最后,从临床疗效和并发症的角度,比较可用于治疗顽固性疼痛患者的垂体放射外科的各种SRS治疗模式,可能具有实际意义。事实上,这种治疗可以很容易地利用直线加速器(LINAC),射波刀(Accuray;Sunnyvale, CA, USA),或其他放射外科设备。我们小组目前正在评估重粒子(碳离子)照射垂体腺的可能应用,因为它可能极大地增加照射到靶区的辐射能量。无论这个或其他一些放射和放射生物学参数(例如,剂量率或生物有效剂量)是否会特别提高垂体放射外科的疗效,其镇痛作用的持久性及其对相关不良反应和并发症风险的影响尚有待进一步研究。