靶向药物的问世让很多具有敏感基因突变的肺腺癌病人获得了生存期的极大延长，一代靶向药耐药后可以选择用二代、三代靶向药。研究显示，一线直接使用奥西替尼可以获得更长的疾病进展时间和总生存期。三代奥西替尼问世也有许多年了，使用人群逐渐增加，虽然效果不错，但仍然无法摆脱耐药的问题，第四代靶向药还没上市，奥西替尼耐药之后到底怎么办？
2020年02月，在《柳叶刀》杂志上发布了奥希替尼联合沃利替尼治疗EGFR靶向耐药后出现MET扩增的研究结果，为靶向耐药患者提供了新的治疗思路及选择。这项TATTON研究是一项开放标签、多中心Ib期临床研究。去年已公布一部分研究成果，此次公布了另一部分结果。
沃利替尼是什么药？
沃利替尼是由和记黄埔医药自主研发的高选择性、强效、口服的MET受体酪氨酸激酶抑制剂。MET突变是肺癌患者最常见的罕见突变之一。临床中约有1%-3%的非小细胞肺癌患者存在MET突变。EGFR20号突变、RET、ROS1、HER2等罕见突变都已具备对应的靶向药物，只有MET突变，在临床中始终没有有效的靶向药物，而且MET外显子14跳变是个预后不好的靶点，化疗效果极差，直到沃利替尼临床试验的成功。在临床研究中，MET外显子14跳变的患者使用沃利替尼控制率超90%，客观缓解率为54.8%。这个数据是比较振奋人心的。
EGFR第一、二代靶向药耐药后有50%-60%患者可出现T790M突变，这时可用三代药奥希替尼治疗，而奥希替尼一线耐药后有15%患者会出现MET扩增，一、二代靶向药耐药后有5-10%会出现MET扩增。因此，MET扩增与EGFR通路密切相关，是EGFR-TKI靶向药耐药的“元凶”之一。同时阻断MET及EGFR靶点便成为EGFR患者耐药解决的一大方案。
TATTON研究为Ib期多中心、多臂研究，纳入了7个国家的晚期非小细胞肺癌患者，分为A-D四个部分。本次公布了B及D这两个扩增队列的结果。纳入的患者是既往靶向耐药的EGFR突变的MET扩增患者。结果显示，对于一、二代EGFR靶向药耐药后无T790M突变、有c-MET扩增的患者，沃利替尼+奥希替尼有效率达到64%-65%，PFS延长到9个月。对于缺乏标准治疗方案的接受多线治疗后出现奥希替尼耐药，如果存在c-MET扩增，通过沃利替尼联合奥希替尼治疗仍然有30%的ORR及5.4个月的PFS。
沃利替尼有望在2020年上市，对于具有EGFR突变者，MET扩增可致EGFR TKI耐药，但此时EGFR 通路仍然活跃，若要克服耐药，可在原有EGFR TKI的基础上联合MET通路抑制剂。TATTON研究结果表明，对于MET驱动的EGFR TKI耐药患者，奥希替尼联合沃利替尼可能是一种潜在的治疗选择。
胡洋，同济大学附属上海市肺科医院呼吸科主治医师，医学博士，硕士生导师。上海医学会肺功能学组成员，中华医学会成员。擅长间质性肺病、结节病、肺癌等肺部疾病的预防与诊治。
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