作者：叶子（转载请注：解螺旋·医生科研助手）
近年来，以“PD-1/PD-L1”为代表的免疫药物在癌症研究和治疗领域大放异彩。在多种癌症中，对比靶向和放化疗等治疗手段有较大优势，展现出令人鼓舞的临床效果。但是，这类药物研究也刚刚起步，很多机制我们尚未发现。对于患者来说要预判治疗效果，影响的因素比普通的化疗药多的多，其相关的研究堪称“玄学”。
目前已知对“PD-1”系列的影响因素有以下几类。
玄学一：PD-L1是否高表达
PD-L1是否高表达是目前预判药物效果的金指标，研究表明，PD-L1高表达的患者中，药物起效率超过70%。以公布数据最多肺癌领域来说，根据默沙东公司的PD-1抗体Keytruda的数据显示：随着PD-L1表达水平的提高，非小细胞肺癌（NSCLC）患者对keytruda的应答率、无进展生存期和中位生存期也在明显提高。
尤其是在III期临床的Keynote001中，PD-L1表达大于50%的患者客观缓解率是45.3%，意味着接近一半的患者肿瘤都会缩小至少30%；而PD-L1表达小于1%的患者客观缓解率只有10.7%。
在其他癌症，如恶性黑色素瘤、头颈癌、胃癌和膀胱癌的数据也都可以看到，PD-L1表达越高，PD-1有效的概率越大。不过，PD-L1阴性患者也有相当一部分是起效的。所以目前绝大多数患者还都是盲试。
玄学二：各种基因突变
在Cell上有一项研究是利用基因组学的方法分析了转移性黑色素瘤病人在PD-1免疫疗法治疗过程中的基因组学和转录组学特征。研究发现一些病人对PD-1免疫疗法存在天然抗性，病人对PD-1免疫疗法的不同应答情况可能对应着不同的基因组学和转录组学特征。
结果显示，高突变负荷与病人生存率改善存在相关性，同时产生治疗应答效应的病人肿瘤组织中还存在DNA修复基因BRCA2的突变富集情况。有天然抗性（IPRES）的肿瘤本身存在一种转录特征,参与多个生物学过程调节的基因都出现了表达上调的情况，这些生物学过程包括间充质转化，细胞黏附，细胞外基质重塑，血管生成以及伤口愈合。
而另一种基因MDM2可以编码癌蛋白关闭p53和其他肿瘤抑制基因，在扩增时会促进多种癌症的形成。这个基因对于PD-1的免疫治疗就有很大的影响，一名65岁MDM2扩增的女性患者其子宫内膜间质肉瘤在抗PD-1免疫治疗（Nivolumab）后迅速增殖。另一例MDM2扩增的患者，是一位44岁三阴性乳腺癌患者，在发生脑转移后进行了开颅手术和放射治疗，然后开始Pembrolizumab治疗，针对的也是PD-1受体。几个月后，肿瘤也快速增殖了。
这些患者大多数基线数据与一般人相比并没有明显的差异，而各种基因突变对于PD-1免疫治疗的影响也还在摸索之中。
参考文献：T-cellinvigoration to tumour burden ratio associated with anti-PD-1 response
Some Cancer Patients 'Hyperprogress' on Immunotherapy
玄学三：肿瘤大小
最近Nature上有篇文章，“T-cell invigoration to tumour burden ratio associated withanti-PD-1 response” 揭示了肿瘤大小与PD-1免疫治疗之间的关系。在治疗转移性黑色素瘤患者的过程中，有超过一半的患者PD-1疗法只在初期有效。一开始研究人员认为，这是因为抗药性，让PD-1药物在很多患者中缺乏持续的生物学效应。
但是，研究中有80%的患者能响应这类疗法，并且他们T细胞数量确实增加了。既然如此，那为什么还有这么大的疗效差异呢？研究发现，治疗前肿瘤的大小决定了缩小患者的肿瘤需要多强的T细胞响应。
肿瘤越大，需要PD-1抗体引发更多的T细胞复苏。很多患者经历的临床失败不仅仅是因为PD-1抗体无法刺激免疫系统，也可能是由于T细胞复苏强度与原始肿瘤负担之间的不平衡所导致的。
试验中有47名患者了接受PD-1抗体Pembrolizumab治疗，通过对他们的外周血样进行免疫分析，确定了治疗开始时肿瘤大小不同造成的循环T细胞差异。当黑色素瘤患者无法响应PD-1阻断疗法时，并不是所有人都是出于同样的原因。
通过将免疫响应的复苏与肿瘤负担进行关联，这项研究强调了检查点抑制剂治疗可能失败的3种途径：
1）药物并没有引发复苏的免疫响应；
2）产生的免疫反应不足以应对肿瘤的大小；
3）药效是脱靶的。
参考文献：“T-cellinvigoration to tumour burden ratio associated with anti-PD-1 response
除了上述因素之外，还有研究认为肿瘤突变负荷更高的患者对于PD-1免疫疗法的反应更好。这是根据加利福尼亚大学圣地亚哥分校的Razelle Kurzrock博士的一项名为“多种肿瘤突变负荷与检查点抑制剂线性相关”的研究得出的结论。重启免疫系统后，越多的新抗原会产生越强的免疫反应。因此，他认为抗PD-1和抗PD-L1的检查点抑制剂可能会让高突变负荷患者的免疫系统失去控制。
当然，现在来说PD-1免疫疗法还是个新生事物，目前正处于探索阶段。此时的研究百花齐放，有时甚至会得到截然相反的结论，这也正反映了PD-1炙手可热的状况。就抗肿瘤而言，PD-1抗体的作用是广泛的，各大药厂都在积极研究它的靶点和作用机制以期尽早的不靠“玄学”来保证治疗效果。
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