作者：子非鱼
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在人人谈“癌”色变的时代，免疫疗法确是一把绝佳利刃，可痛快利落将肿瘤细胞斩于马下。而PD-1抗体和CTLA4抗体这两个冲锋大将自是当仁不让的奔走在最前线，让肿瘤细胞闻之丧胆，丢盔弃甲。
然而令人惊讶的是，它俩作为免疫抑制剂门派的得意门生，虽然对待肿瘤都如严冬般残酷无情，但所利用的“武功”却是同门不同派，倒也算的是殊途同归了。
原本PD-1或CTLA-4只是机体进化出来阻止淋巴细胞暴走的，要知道一旦淋巴细胞过于活力四射时，就会释放洪荒之力，误杀“吃瓜群众”正常细胞。可没成想这倒是让肿瘤君这货有机可乘，凭着特异性受体给PD-1或CTLA-4成功洗脑，而后就成功忽悠杀伤性T细胞放下屠刀、上了贼船。以后淋巴细胞对待它们也就是睁一只眼、闭一只眼了。
以PD-1为例，当细胞毒T细胞上的PD-1分子与肿瘤细胞表面的PD-L1配体结合时，肿瘤细胞能逃脱免疫系统的杀伤。
可如此一来，肿瘤就把个人身体逼入绝境。为了打赢这场生死存亡的战役，早已吃不消的机体即刻搬来了救兵CTLA-4抗体和PD-1抗体，而在这些免疫抑制剂的调教下，T细胞也确实做到了迷途知返并重新恢复了武力值。
以PD-1为例，当细胞毒T细胞上的PD-1分子与抗体结合时，免疫细胞能识别肿瘤细胞，从而对其进行杀伤。
两款经典免疫疗法各成派别
由此看来，PD-1抗体和CTLA4抗体果然是同出一门。而近日，免疫疗法大牛James Allison发表最新Cell牛文《Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade》却明明白白的告诉大家，它俩可是通过结盟不同类型的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）来对阵杀敌的，称得上是各成一派吧。
免疫疗法先驱——James Allison
首先，在MC38结直肠肿瘤小鼠模型和B16BL6黑素瘤小鼠模型接受抗CTLA-4或抗PD-1检查点抑制剂治疗后，Allison的研究团队通过质谱流式细胞术（mass cytometry）分析了小鼠体内肿瘤浸润性T细胞的33种细胞表面标志物和11种细胞内标志物。
结果发现，PD-1抗体和CTLA-4抗体治疗对不同肿瘤模型的T细胞反应基本上是相似的，都会诱导CD8+T细胞的扩增。
随后研究者们则具体分析了B16BL6黑素瘤小鼠模型在接受免疫抑制剂后的淋巴细胞的类型变化。显然，抗CTLA-4和抗PD-1治疗过程中触发的不同细胞机制。
其中，除了CD8+T细胞外，CTLA-4抗体疗法还扩大了CD4+效应T细胞的数量，这些T细胞对免疫刺激蛋白（ICOS）呈阳性，与小鼠中减小的肿瘤密切相关。
另外，PD-1+ CD8 T细胞呈现出了耗竭型表型(exhausted-like phenotype)，其表面存在着其他免疫检查点等一些“失活”的标记。但是这些细胞本身却未必一定失活的，还可能仍然具有显著的功能活性。
换言之，尽管PD-1抗体可加强此类细胞的抑瘤作用，但是它们仍然保持细胞耗竭表型。这也表明了当PD-1抗体被撤回时它们会失去作用，因而PD-1抗体治疗需要长时间给药，这也就是为什么CTLA-4抗体只需要用四次，而PD-1抗体目前根本没有停药标准。
随后对手术切除的人类黑色素瘤肿瘤的分析显示，抗PD-1和抗CTLA-4治疗各自扩大的T细胞群体与在小鼠模型中观察到的基本一致。
综上所述，这两种免疫疗法的作用机制并不重叠，PD-1抗体疗法主要会触发线粒体氧化磷酸化途径，而CTLA4抗体疗法却能触发胞内大多数信号途径，其中还包括细胞周期调控途径。
同时这也是为什么它们联合治疗要比单药治疗更有效的原因。
CTLA-4和PD-1抗体的作用机制并不重叠
强强联手，花式吊打肿瘤
目前，关于CTLA-4抗体和PD-1抗体的联合疗法，也已经有多项临床试验正在进行了。
近日，BMS公司公布了重磅临床数据：PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy一线用于晚期肾癌的临床数据，有效率高达41.6%（这个临床试验代号CheckMate -214，是一个全球多中心的大型三期临床试验）。
6月，Science子刊Science Translational Medicine的一篇文章，就利用PD-1和CTLA-4抗体瓦解免疫细胞的“刹车机制”，同时与化疗联合使用，可有效抑制携带BRCA1突变肿瘤的生长，并显著提高动物模型的存活率，首次揭示了一种对抗恶性乳腺癌的联合用药策略。
而在今年美国癌症研究协会年会（ACCR2017）中，首次公布了PD-1抗体联合CTLA-4抗体用于治疗黑色素瘤3期生存（OS）结果，在CheckMate067试验的3组患者（n=945）中，PD-1抗体Nivolumab单药或与CTLA-4抗体ipilimumab联用相较ipilimumab单用，能够改善晚期黑色素瘤初治患者总生存。
2月，在Genitourinary Cancers Symposium年会上，纪念斯隆凯特琳癌症中心的Margaret K. Callahan博士公布了一组很有意思的数据：一项临床试验招募了10位Opdivo单药治疗失败的膀胱癌患者，对其实施Yervoy（1mg/kg）+ Opdivo（3mg/kg）、三周一次的联合治疗方案。
结果表明，在可评估的8位患者中，1位患者肿瘤缩小至少30%，且效果一直持续了48周，4位患者肿瘤稳定不进展。另一位稳定的患者效果持续了24周，另外三位稳定的患者效果只持续了6周。也就是说，5位患者可以从这个联合治疗方案中获益。
对此， Allison博士认为：“检查点阻断的临床成功已经超出了我们对这些药物如何工作的理解，从某些方面来说这样很好，但我们需要更深入地了解这些药物背后的基础科学，以便更有效地使用它们。而揭示每种类型的检查点抑制剂所使用的细胞机制，为更准确地理解如何使用这些药物的单独疗法和组合疗法打开了方便之门。”
参考文献：
Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade
https://medicalxpress.com/news/2017-06-treatment-women-brca1-breast-cancers.html
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