陈晰
哈尔滨医科大学附属第二医院乳腺外科
2016年乳腺癌重磅研究异彩纷呈，上一篇我们盘点了乳腺癌辅助治疗的进展，本篇让我们一起来看看乳腺癌新辅助治疗的进展吧！
乳腺癌新辅助治疗经典研究GeparTrio试验显示：预后较差的三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2型乳腺癌患者如治疗获病理学完全缓解（pCR），则无病生存（DFS）改善显著。但此研究仅用化疗而未用抗HER2靶向治疗。
后续NOAH研究证实，新辅助治疗中化疗中添加曲妥珠单抗靶向治疗比单纯化疗组pCR率提升约1倍（43%比22%），降低复发风险达37%（EFS：风险比=0.63，95%置信区间：0.44～0.93，P=0.016）。
NeoALTTO研究提示双靶向治疗（曲妥珠单抗＋拉帕替尼＋紫杉醇）组较单靶向治疗组带来更好pCR率（双靶向组51.3%比拉帕替尼组24.7%比曲妥珠单抗组29.5%）。
双靶向治疗＋化疗
双靶向新辅助治疗的高pCR率，能否转化为生存获益呢？
今年5月在《柳叶刀肿瘤学》上发表II期NeoSphere研究5年随访结果初步回答了这个问题。
NeoSphere研究入组了417例局部晚期、炎性或早期HER2阳性患者，随机分为ABCD4组，具体干预和结果如下表：
B组较A组降低复发风险达31%（风险比=0.69，95%置信区间：0.34～1.40），3级不良反应发生率相当，对整体治疗人群达pCR者较未达pCR者降低复发风险46%（PFS：85%比76%，风险比=0.54，95%置信区间：0.29～1.00）。
作者也提醒读者解读以上结果需谨慎：NeoSphere只是一项II期研究，PFS只是次要研究终点，研究设计并非明确生存转归上的差异，因此，结果不能肯定在生存方面是否有显著差异，5年PFS率的风险比评估支持之前的pCR结果，但95%置信区间范围过宽，提示B组并不优于A组的可能性，
总而言之，双靶向＋化疗确实有助于长期疗效的提升，在达pCR患者中体现更明显。
双靶向治疗
NeoALTTO和NeoSphere研究中，双靶向治疗＋化疗都取得了高pCR率（51.3%和45.8%），那么只用双靶向治疗而不加化疗效果如何呢？NeoSphere中C组最符合（仅曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗），但pCR率仅为16.8%，似乎并不理想。
刚刚结束的SABCS中，基于PAM50（微阵列检测）基因分型的双靶向新辅助治疗PAMELA研究脱颖而出。
PAMELA研究带来了令人惊喜的双靶向治疗pCR率（无化疗）。研究入组了150例HER2阳性I～III期患者，在基线时以PAM50进行基因分型为管腔A、管腔B、HER2富集（HER2-E）、基底细胞样和正常细胞样亚型，经历18周双靶向治疗（曲妥珠单抗＋拉帕替尼），如HR阳性加用来曲唑或他莫昔芬，在治疗2周时再检测PAM50，观察亚型变化，主要研究终点是观测HER2-E亚型的pCR率。
结果显示，101例基线HER2-E亚型患者pCR率为40.6%（pCR率：22例管腔A型0%，16例管腔A型112.5%，9例基底细胞样11.1%，3例正常细胞样66.7%），经治疗2周后，再经PAM50检测基因亚型，HER2-E由基线66.7%降为18%。
该研究提示，在传统HER2阳性患者中，并非所有人都对抗HER2靶向治疗敏感，只有HER2-E亚型可以在新辅助双靶向治疗中获得高pCR率（40.6%）。可能由于抗HER2治疗及内分泌治疗的影响及消耗，在治疗2周后HER2-E亚型（66.7%→18%）和管腔B亚型（10.4%→2.8%）人数大幅减少，管腔A亚型（15.3%→25%）和正常细胞样亚型（2.1%→48.6%）却大幅上升。
乳腺癌精准治疗时代已经拉开帷幕，HER2阳性早期乳腺癌可以通过双靶向治疗＋化疗取得极高的pCR率，并给预后带来获益，通过PAM50基因检测技术，可准确地划分HER2-E亚型，利用单纯双靶向（不加化疗）即可得到点对点的精准治疗，结合新辅助治疗间期循环肿瘤细胞（CTC）检测，我们可以动态全程监控治疗过程，为最终生存获益打下坚实基础。
作者简介
陈晰：教授、医学博士、博士后、硕士研究生导师，中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员，黑龙江省医学会乳腺疾病青年委员会副主任委员，哈尔滨医科大学附属第二医院乳腺外科副主任。曾发表SCI文章共12篇，主持国家自然基金1项，主持国家自然科学基金、黑龙江省中医药管理局重点课题等多种科研课题项目，现为国家自然科学基金一审评委。
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