在金庸武侠小说《天龙八部》中，姑苏慕容氏在江湖上的影响力非常大，江湖中人只要一谈起姑苏慕容，无不畏惧三分，其斗转星移神功能让对手死在自己的成名绝技下。而与乔峰有“北乔峰，南慕容”之称的慕容复也以武功博学而著称于世，更号称“以彼之道，还施彼身”。
2017年2月13日，英国《自然》旗下《化学生物学》在线发表美国厄巴纳-尚佩恩伊利诺伊大学、苏州大学功能纳米与软物质研究院、中国科学技术大学化学系、中国科学院长春应用化学研究所的研究报告，通过癌细胞自身代谢系统，发现一种通过小分子糖标记靶向难治性癌症的新方法，为治疗无法对常规靶向抗体产生应答的三阴性乳腺癌打开了新的大门。
伊利诺伊大学：分别位于伊利诺伊州的双子城（厄巴纳-尚佩恩）、芝加哥、斯普林菲尔德（春田），虽然被国内译者称为分校，但其实是三所先后成立、各自独立的大学，与中国上海、西安、新竹、北京、成都的交通大学相似。
癌症靶向疗法需要依赖癌细胞表面的特异标记，继而设计抗体寻找这些标志并递送治疗药物。然而，某些癌症不会对靶向疗法产生应答，因为其缺乏靶向标记。
例如生存率较低的三阴性乳腺癌，由于其无现有靶向疗法针对的雌激素受体、孕激素受体、HER2受体，故目前还无法针对其进行靶向治疗，只能进行无针对性、对正常组织和肿瘤组织毒性都较大的化疗。
那么，能否创造一个人工受体？由于癌细胞自身生长代谢需要糖，故本研究展开分析，发现一种标记细胞的新方法，利用小分子糖叠氮化物：N-叠氮乙酰甘露糖胺（ManAz）在细胞中代谢、在细胞表面表达，并且可以使用二苯并环辛炔-多柔比星（DBCO-VC-Dox）进行分子靶向化疗。
这十分像锁和钥匙，一对一匹配，二苯并环辛炔（DBCO）和N-叠氮乙酰甘露糖胺（ManAz）能以高度特异性相互反应，将化疗药物（多柔比星）精准地带入肿瘤内部，被称为：点击化学。
点击化学（click chemistry）又译链接化学、速配接合组合式化学，由化学家巴里·夏普莱斯于2001年引入，主要通过小分子拼接，快速可靠地完成形形色色分子的化学合成。其尤其强调开辟以碳-杂原子键（C-X-C）合成为基础的组合化学新方法，并借助这些反应（点击反应）简单高效地获得分子多样性。点击化学的概念对化学合成领域有很大贡献，在药物开发和分子生物学诸多领域中，已经成为目前最为有用和吸引人的合成理念之一。点击化学的概念最早来源于对天然产物和生物合成途径的观察。仅仅凭借二十余种氨基酸和十余种初级代谢产物，自然界能够通过拼接上千万个这一类型的单元（氨基酸、单糖），来合成非常复杂的生物分子（蛋白质和多糖）。这一过程具有明显的倾向性，即“乐于”借助形成碳-杂原子键，来完成这一复杂的拼接。这一思想对于药物开发和合成具有很重要的意义。1996年，通过计算机模拟得出可用作药物的分子应当多达10的63次方个，若前提为：该分子含有少于30个非氢原子；相对分子质量小于500；由氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯、溴原子组成，以及在室温下它对氧气和水是稳定的。然而目前应用的药物数量远远少于这个数目。因此，模仿自然界中“模块化”的合成，开发一系列可靠、高效、具选择性的点击反应，对于药物合成将具有革命性的后果。
其中的关键问题在于：如何使叠氮化物只出现于肿瘤？为了确保叠氮化物仅在癌细胞表面表达，本研究在该化合物添加了一个保护基团：四乙酰基（Ac4），形成四乙酰基-N-叠氮乙酰甘露糖胺（Ac4ManAz），确保其仅能被肿瘤特异酶移除。在正常组织中，Ac4ManAz很容易穿过，而在肿瘤组织中，可以被完全代谢并表达于肿瘤细胞表面，形成二苯并环辛炔-多柔比星（DBCO-VC-Dox）的精准打击目标，从而可以直接向肿瘤组织递送癌症化疗药物（多柔比星）而不影响正常组织。
本研究在结肠癌、三阴性乳腺癌、转移性乳腺癌的小鼠模型体内检测了这种靶向系统，发现与其他肿瘤相比，这些肿瘤的信号非常强。
这是首次在体内模型使用小分子糖标记并靶向肿瘤，即以彼之道还施彼身，利用癌细胞自身代谢机制对抗癌症。
Nat Chem Biol. 2017 Feb 13. [Epub ahead of print]
Selective in vivo metabolic cell-labeling-mediated cancer targeting.
Wang H, Wang R, Cai K, He H, Liu Y, Yen J, Wang Z, Xu M, Sun Y, Zhou X, Yin Q, Tang L, Dobrucki IT, Dobrucki LW, Chaney EJ, Boppart SA, Fan TM, Lezmi S, Chen X, Yin L, Cheng J.
University of Illinois at Urbana-Champaign, Urbana, Illinois, USA; Institute of Functional Nano & Soft Materials (FUNSOM), Soochow University, Jiangsu, China; Department of Chemistry, University of Science and Technology of China, Hefei, Anhui, China; Changchun Institute of Applied Chemistry, Changchun, People's Republic of China.
Distinguishing cancer cells from normal cells through surface receptors is vital for cancer diagnosis and targeted therapy. Metabolic glycoengineering of unnatural sugars provides a powerful tool to manually introduce chemical receptors onto the cell surface; however, cancer-selective labeling still remains a great challenge. Herein we report the design of sugars that can selectively label cancer cells both in vitro and in vivo. Specifically, we inhibit the cell-labeling activity of tetraacetyl-N-azidoacetylmannosamine (Ac4ManAz) by converting its anomeric acetyl group to a caged ether bond that can be selectively cleaved by cancer-overexpressed enzymes and thus enables the overexpression of azido groups on the surface of cancer cells. Histone deacetylase and cathepsin L-responsive acetylated azidomannosamine, one such enzymatically activatable Ac4ManAz analog developed, mediated cancer-selective labeling in vivo, which enhanced tumor accumulation of a dibenzocyclooctyne-doxorubicin conjugate via click chemistry and enabled targeted therapy against LS174T colon cancer, MDA-MB-231 triple-negative breast cancer and 4T1 metastatic breast cancer in mice.
PMID: 28192414
DOI: 10.1038/nchembio.2297
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