芳香酶抑制剂耐药乳腺癌表里不一

　　所有不同类型的雌激素均由芳香酶将雄激素转换而成，芳香酶抑制剂可以抑制雌激素生成，故被用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌。不过，英国每年有数千例乳腺癌患者对芳香酶抑制剂产生耐药，故有必要深入了解芳香酶抑制剂耐药乳腺癌的内部特征以合理治疗。

　　2018年12月19日，英国癌症研究基金会和英国《自然》旗下《英国癌症杂志》在线发表英国伦敦大学癌症研究院、皇家马斯登医院、澳大利亚奥莉维亚·纽顿-约翰癌症研究所的研究报告，探讨了芳香酶抑制剂耐药晚期乳腺癌的内部特征。

奥莉维亚·纽顿-约翰：澳大利亚流行音乐及乡村音乐女歌手，1948年出生于英国剑桥，现年70岁，全球销售唱片大约1亿张，曾经荣获4项格莱美奖。1992年确诊乳腺癌，随后创办癌症基金会、癌症治疗中心、癌症研究所，并为美国红十字会等慈善团体出力。2000年获梵帝冈教皇保罗二世邀请参加千禧年患者与医务工作者庆典表演，并于2000年悉尼奥运会开幕典礼向全球40亿观众演唱。

　　该研究首先对48例芳香化酶抑制剂治疗期间疾病进展患者芳香酶抑制剂治疗前后48对活检标本的16个关键乳腺癌基因198个区域突变和209个乳腺癌关键通路基因RNA表达进行分析。随后，将分析结果通过另外5例芳香酶抑制剂治疗期间疾病进展的ESR1突变肿瘤进行验证。

　　结果，从41对治疗前后活检标本发现89个突变（PIK3CA突变占27%，CDH1突变占20%）。ESR1、ERBB2、MAP2K4突变仅见于治疗后活检标本，分别有5例、1例、1例。

　　芳香酶抑制剂耐药肿瘤之间，基因表达高度不一致，几乎无明显特征。不过，ESR1突变型与ESR1野生型的芳香酶抑制剂耐药肿瘤相比，4种已知受到雌激素调节的基因（TFF1、GREB1、PDZK1、PgR）表达水平高7倍，该结果通过另外5例芳香酶抑制剂治疗期间疾病进展的ESR1突变肿瘤获得证实。对于ESR1野生型的芳香酶抑制剂耐药肿瘤，受到雌激素调节的基因表达仍被抑制，并且与肿瘤增殖恢复无关。

　　因此，该研究结果表明，芳香酶抑制剂耐药乳腺癌的内部主要基因型和外部表现型不一致，ESR1突变可能主要影响芳香酶抑制剂耐药肿瘤受到雌激素调节的基因表达，故有必要针对此类乳腺癌患者进行个体化治疗。

Br J Cancer. 2018 Dec 19. [Epub ahead of print]

Molecular characterisation of aromatase inhibitor-resistant advanced breast cancer: the phenotypic effect of ESR1 mutations.

Elena Lopez-Knowles, Alex Pearson, Gene Schuster, Pascal Gellert, Ricardo Ribas, Belinda Yeo, Ros Cutts, Richard Buus, Isaac Garcia-Murillas, Ben Haynes, Lesley-Ann Martin, Ian Smith, Nick Turner, Mitch Dowsett.

Institute of Cancer Research, London, UK; Royal Marsden Hospital, London, UK; Olivia Newton-John Cancer Research Institute, Melbourne, VIC, Australia.

BACKGROUND: Several thousand breast cancer patients develop resistance to aromatase inhibitors (AIs) each year in the UK. Rational treatment requires an improved molecular characterisation of resistant disease.

MATERIALS AND METHODS: The mutational landscape of 198 regions in 16 key breast cancer genes and RNA expression of 209 genes covering key pathways was evaluated in paired biopsies before AI treatment and at progression on AI from 48 patients. Validity of findings was assessed in another five ESR1-mutated tumours progressing on AI.

RESULTS: Eighty-nine mutations were identified in 41 matched pairs (PIK3CA in 27%; CDH1 in 20%). ESR1 (n = 5), ERBB2 (n = 1) and MAP2K4 (n = 1) had mutations in the secondary sample only. There was very high heterogeneity in gene expression between AI-resistant tumours with few patterns apparent. However, in the ESR1-mutated AI-resistant tumours, expression of four classical oestrogen-regulated genes (ERGs) was sevenfold higher than in ESR1 wild-type tumours, a finding confirmed in the second set of ESR1-mutated tumours. In ESR1 wild-type AI-resistant tumours ERG expression remained suppressed and was uncoupled from the recovery seen in proliferation.

CONCLUSIONS: Major genotypic and phenotypic heterogeneity exists between AI-resistant disease. ESR1 mutations appear to drive oestrogen-regulated processes in resistant tumours.

DOI: 10.1038/s41416-018-0345-x