三阴性乳腺癌的治疗现状及研究新方向

张佳玉，李文倩，赵博志

游思融，张东伟，杨敏　

哈尔滨医科大学附属第二医院

　　三阴性乳腺癌是乳腺癌的一种亚型，具有易侵袭、复发率高且生存期短的临床特征。局部手术与全身化疗是目前对三阴性乳腺癌主要的治疗手段。化疗毒性反应重，且一旦耐药肿瘤会迅速出现复发转移。目前对三阴性乳腺癌的主要研究方向集中在新靶向治疗、免疫治疗与新内分泌治疗三个方面。本文总结三阴性乳腺癌的研究进展及新的研究方向作一综述。

通讯作者：张东伟（张佳玉，[e-mail]）

原文参见：现代肿瘤医学. 2019;27(21):3912-3915.

　　乳腺癌是引起妇女死亡最常见的恶性肿瘤，是分子生物学特点、临床特点和病理学特点都不同的一种异质性疾病。2000年，Perou首先根据cDNA基因芯片技术对乳腺癌分子进行分类，分为导管A型、导管B型、HER2过表达型、基底细胞样乳腺癌和正常乳腺样乳腺癌【1】。然而，由于临床操作的成本和可行性，基因分型很难成为常规的临床检测方法。因此，2007年Bauer等提出三阴性乳腺癌的概念。

　　1　三阴性乳腺癌的概述

　　三阴性乳腺癌在免疫组化上具有相同特征：雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体（HER2）均为阴性【2】。作为乳腺癌的一种亚型，三阴性乳腺癌发病率占全部乳腺癌的15%～25%，在我国的发病率约为23.8%【3】。

　　1.1　三阴性乳腺癌的临床和生物学特征

　　三阴性乳腺癌具有与其他乳腺癌亚型不同临床和生物学特征。

　　主要表现为：发病年龄相对比较轻，临床分期大多不晚，腋窝淋巴结常为阴性，但易入侵且复发率高，生存时间短，还有其特殊的转移途径【4】。有研究表明，三阴性乳腺癌患者的脏器转移率高于非三阴性乳腺癌患者，且肺部和脑转移率也较非三阴性乳腺癌患者高，但骨转移率较非三阴性乳腺癌患者低【5】。在以超声和磁共振为代表的影像学检查上，有研究表明三阴性乳腺癌的边缘毛刺样改变与中心坏死率较非三阴性乳腺癌低，呈现部分良性肿瘤的特点【6,7】。

　　1.2　三阴性乳腺癌的病理特征

　　三阴性乳腺癌的肿瘤直径大于非三阴性乳腺癌患者的肿瘤直径，是一种分化差的肿瘤。其细胞增殖活性，组织学分级和有丝分裂计数均显著升高【8】。在三阴性乳腺癌中，患者的临床病理分类主要是浸润性导管癌，其次是髓样癌。此外，它具有很强的侵袭能力和转移能力，易于侵入血管，提高了复发率。

　　1.3　三阴性乳腺癌的治疗现状

　　1.3.1　局部治疗

　　虽然三阴性乳腺癌有较高的复发率，但与非三阴性乳腺癌一样，外科手术仍是其局部治疗的首选方案【9】。临床研究证明：保乳手术和全乳房手术患者的局部复发率相似。因此，在符合保乳手术指征的三阴性乳腺癌中，保乳手术是其最优的手术方式。

　　1.3.2　全身治疗

　　激素受体阳性乳腺癌在内分泌治疗后获得良好预后。然而，由于三阴性乳腺癌中缺乏激素受体和HER2表达，内分泌治疗和传统的靶向治疗均不是最好的治疗方法。化疗虽可使三阴性乳腺癌患者生存获益，但毒性反应重，部分患者无法耐受，且患者一旦发生化疗药物耐药，后果通常是灾难性的，肿瘤会迅速复发和转移【10】。

　　紫杉烷和蒽环霉素的联合化疗目前是三阴性乳腺癌新辅助化疗的常用选择，但蒽环类药物有对心脏的不可逆毒性，迫使临床医生和研究人员寻找更安全、更有效的化疗方案。许多研究表明，在化疗方案中单独或联合使用铂类药物优于传统的化疗方案【11】。然而至今还没有联合铂类药物的化疗方案指导规范及专家共识发表。

　　2　三阴性乳腺癌治疗的新研究方向

　　由于传统内分泌治疗和靶向治疗无效，三阴性乳腺癌患者有时很早就会发生肿瘤的转移，严重影响患者的身心健康。对三阴性乳腺癌的主要研究方向集中在新靶向治疗、免疫治疗与新内分泌治疗三个方面。

　　2.1　新靶向治疗

　　为了降低毒性，降低疾病进展的风险，促进三阴性乳腺癌的个体化治疗，以改善患者的预后，研究人员在靶向治疗方向做了大量研究，目前已经有多种靶向药物进入临床研究阶段。对三阴性乳腺癌的靶向治疗研究主要分为4大类。

　　2.1.1　针对DNA修复的靶向治疗

　　主要研究方向是多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP），PAPR是参与DNA修复的关键酶，识别DNA单链中的断点并开始修复。它的抑制剂最终通过阻断腺苷核糖聚合物的形成导致细胞死亡【12】。BRCA基因是能够通过同源重组修复途径修复断裂的DNA双链的抑癌基因，有研究表明在11.2%的三阴性乳腺癌患者中检测到了BRCA基因突变，通过PARP抑制剂修复单链DNA断裂导致DNA单链断裂，并且BRCA突变体不能引发同源重组以修复DNA双链体。它们都能产生协同杀伤肿瘤细胞的致死效应，因此BRCA基因突变对PARP抑制剂敏感，疗效显著【13-15】。

　　其中奥拉帕利单药和与化疗药物联合在临床研究上获得了很高的客观反映率。然而，由于其抑制DNA修复的机制，患者更可能患有第二原发肿瘤【16】。

　　2.1.2　酪氨酸激酶抑制的靶向治疗

　　酪氨酸激酶抑制剂是一类抑制酪氨酸激酶活性的药物。通过抑制蛋白酪氨酸残基的磷酸化来阻断下游信号通路，进而抑制肿瘤的生长、转移。表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）等均具有酪氨酸激酶活性的受体，通过调节多种信号通路来控制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移【17】。

　　现有研究表明单独的EGFR抑制剂难以实现抗肿瘤作用，并且可能更适合用作一类致敏药物【18】。EGFR抑制剂贝伐珠单抗是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的唯一药物，但在2011年FDA取消了贝伐单抗在乳腺癌中的适应证。原因是多项III期临床研究表明其在乳腺癌治疗与化疗药物的联合使用使得毒性作用明显增加，总体生存和无病生存却没有明显改善【19】。

　　2.1.3　PI3K→AKT→mTOR通路抑制剂

　　PI3K→Akt→mTOR通路在肿瘤细胞增殖、血管生长和转移中起重要作用，该通路在乳腺癌中被激活，其抑制剂可抑制乳腺癌肿瘤的生长并引起癌细胞的凋亡。有望成为三阴性乳腺癌靶向治疗的新靶点【20】。

　　2.1.4　原癌基因丝氨酸苏氨酸蛋白激酶（PIM1）相关靶向药物

　　PIM1是一种丝氨酸蛋白激酶，临床研究表明，PIM1抑制剂可用作三阴性乳腺癌患者的新靶向治疗【21】。研究证实，PIM1在三阴性乳腺癌组织中的表达高于正常乳腺组织和受体阳性乳腺癌组织【22】。此外，PIM1在表达MYC的三阴性乳腺癌细胞的生长和增殖中起重要作用【23】。

　　这些单克隆抗体或抑制剂在单药应用中的价值是有限的，但其与化学治疗药物联用或多种靶向药物的组合可以显著提高客观反应率或存活率。继续寻找三阴性乳腺癌的新标志，目标是提高患者的整体存活率，并且仍然是未来治疗三阴性乳腺癌的方向。

　　2.2　免疫治疗

　　肿瘤免疫学治疗通过刺激或调节免疫系统来增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力，从而控制和杀死肿瘤细胞。而且，它具有高特异性，对身体正常组织的损伤小等优点，还可以刺激患者产生免疫记忆。目前，FDA已批准六种免疫治疗药物用于治疗恶性肿瘤。

　　最有希望的免疫治疗药物是免疫检查点抑制剂。

　　免疫检查点是抑制信号传导途径的共刺激分子，并且在正常条件下抑制T细胞的功能并参与免疫系统的负调节，避免导致身体受损的自身免疫反应，但可能会在肿瘤组织中形成免疫逃逸。用于治疗肿瘤的免疫检查点抑制剂的原理是减轻这些共刺激分子对T细胞活性的负调节，并增强T细胞对肿瘤的致死性【24】。

　　化疗与免疫检查点抑制剂联合可能有协同作用，这一设想已被许多临床前研究证实，这些研究结果表明：免疫疗法可能对乳腺癌有效，并且可能对晚期三阴性乳腺癌患者最有效【25】。

　　目前研究最多的免疫检查点抑制剂靶点包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、程序性死亡因子1（PD-1）和程序性死亡因子配体1（PD-L1）。PD-1是在T细胞表面表达的重要的免疫抑制性跨膜蛋白，主要在活化的T细胞表面表达。有PD-L1和PD-L2两个配体。

　　PD-1在肿瘤浸润性CD8阳性T细胞中大量表达，并且也在免疫系统的其他精细部分中表达。细胞通过上调PD-1配体（PD-L1或PD-L2），阻断肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应，导致活化的CD8阳性T细胞增殖减少【26】。数据显示，大约19%的三阴性乳腺癌样品表达PD-L1，并且三阴性乳腺癌中的PD-L1表达显著高于激素受体阳性乳腺癌。

　　2.2.1　匹博利珠单抗（喷洛利珠单抗）

　　匹博利珠单抗（喷洛利珠单抗）是一种PD-1拮抗剂，已在多种肿瘤中取得了良好的效果。它能够特异性抑制PD-1与PD-L1、PD-L2的结合，恢复T细胞的功能，已被美国FDA批准用于黑色素瘤的治疗，在乳腺癌研究中也取得了一定成效。有研究表明，转移性三阴性乳腺癌患者在匹博利珠单抗（喷洛利珠单抗）治疗中持久获益【27,28】。

　　2.2.2　阿替利珠单抗（阿特利珠单抗）

　　阿替利珠单抗（阿特利珠单抗）是一种抗PD-L1单克隆抗体，可破坏PD-L1和PD-1之间的相互作用并恢复T细胞功能【29】。目前已进入临床研究阶段，研究初步显示，阿替利珠单抗（阿特利珠单抗）治疗转移性三阴性乳腺癌女性患者是持久且安全的【29】。

　　2.3　内分泌治疗

　　内分泌治疗是指通过调节体内激素水平和作用来抑制肿瘤细胞生长的目的。三阴性乳腺癌患者雌激素受体和孕激素受体均为阴性，传统内分泌治疗无效。

　　2.3.1　雄激素受体抑制剂

　　有数据显示10%～35%的三阴性乳腺癌患者表达雄激素受体。阻断雄激素受体表达成为三阴性乳腺癌可行的内分泌治疗，最近的TBCRC011II期临床研究表明，抗雄激素受体抑制剂比卡鲁胺在19%的患者中获得了临床益处【30,31】。

　　2.3.2　其他

　　三阴性乳腺癌的内分泌治疗还包括促性腺激素释放激素和生长激素释放激素等靶点，但目前的研究进展较少。

　　3　展望

　　作为一种独特的乳腺癌亚型，三阴性乳腺癌的治疗效果不足以满足患者的生存需求。然而，尚未找到有针对性的治疗计划，目前的临床治疗计划仍处于探索阶段。靶向治疗仍然是短期内最有希望提高患者生存的重要探索方向，免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗和分子靶向治疗后三阴性乳腺癌治疗领域的创新。关于新内分泌治疗的各种研究也在逐步进行。

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