一级预防是在疾病尚未发生时针对病因采取的措施，也是预防、控制和消灭疾病的根本措施；二级预防是在疾病潜伏期（亚临床期）为了阻止或延缓疾病发展而采取的措施，包括早期发现、早期诊断、早期治疗；三级预防是在疾病临床期（发病期）为减少疾病危害而采取的措施。一级预防、二级预防、三级预防，相当于两千多年前《黄帝内经》提出的上医治未病、中医治欲病、下医治已病。
2020年7月21日，国际四大医学期刊之一《美国医学会杂志》正刊发表旧金山加利福尼亚大学的医学继续教育课程，对乳腺癌一级预防药物适应证进行了回顾，并对选择性雌激素受体调节剂（他莫昔芬、雷洛昔芬）和芳香酶抑制剂（阿那曲唑、依西美坦）的效果和不良反应进行了比较。
对于美国女性，乳腺癌是发病率排名第一的癌症，预计2020年将确诊27.6万例新病例，也是死亡率排名第二的癌症，预计2020年将死亡4.2万例。筛查可以早期发现乳腺癌，但是无法预防乳腺癌发生。若干药物可以有效减少乳腺癌发病风险。例如，随机对照研究表明，服用他莫昔芬5年可以减少乳腺癌风险达20年，而不良反应随着停药即可消失。不过，用于乳腺癌一级预防用药率仍然不高，原因包括女性对预防性治疗不太了解以及她们对药物不良反应的顾虑。本文对减少乳腺癌风险药物的风险和获益进行总结，以促进合理用药。
确定需要减少风险的候选者
仔细的风险评定，可确保一级预防的获益大于风险。对于美国普通人群，若干乳腺癌风险模型已被开发并且得到验证。这些模型包括乳腺癌风险评定工具、乳腺癌监测联盟风险计算器、国际乳腺癌干预研究风险评定工具。2019年在一家大型乳腺钼靶检查中心进行的研究发现，与国际乳腺癌干预研究模型相比，乳腺癌风险评定工具和乳腺癌监测联盟风险计算器的标定度（预测风险与实际风险的符合度）更好，乳腺癌检测联盟风险计算器的区分度（发生癌症女性的风险大于未发生癌症女性的风险）最高。美国预防服务工作组已经指出，对于5年乳腺癌风险预测值≥3%的女性，减少风险药物的获益通常超过风险。
药物
减少乳腺癌风险的药物分为两类：选择性雌激素受体调节剂（包括他莫昔芬和雷洛昔芬）和芳香酶抑制剂（包括阿那曲唑和依西美坦）。美国预防服务工作组于2013年推荐选择性雌激素受体调节剂用于预防乳腺癌，并于2019年重申该推荐意见，还增加了芳香酶抑制剂。美国食品药品监督管理局仅批准选择性雌激素受体调节剂用于减少乳腺癌风险。
选择性雌激素受体调节剂的效果支持证据级别最高。根据荟萃分析，与未治疗的女性相比，选择性雌激素受体调节剂治疗5年，每1000位女性的乳腺浸润癌可减少7～9例。根据随机对照研究，雷洛昔芬与他莫昔芬相比，6年时乳腺浸润癌风险相似（风险比：1.02，95%置信区间：0.82～1.28），9.7年后乳腺浸润癌风险高19%（风险比：1.19,95%置信区间：1.04～1.37）而总死亡风险低13%（风险比：0.87，95%置信区间：0.75～1.00）。选择性雌激素受体调节剂可增加骨密度，绝经后女性用药后的骨折风险较低。
他莫昔芬与雷洛昔芬的不良反应存在若干区别。二者都可增加静脉血栓栓塞风险，但是雷洛昔芬与他莫昔芬相比，静脉血栓栓塞相对风险低25%（风险比：0.75，95%置信区间：0.60～0.93），绝对风险为每1000位治疗5年的女性相差4例。此外，他莫昔芬可能增加子宫癌风险（5年每1000位女性发生5例）。雷洛昔芬不增加子宫癌风险。两种选择性雌激素受体调节剂都可引起潮热，但是他莫昔芬引起较多的月经异常、性功能障碍和白带。
芳香酶抑制剂治疗5年，每1000位女性可减少乳腺癌16例。不过，这些估计值来自阿那曲唑和依西美坦的单项研究（风险比：0.53、0.35，95%置信区间：0.40～0.71、0.18～0.70）。芳香酶抑制剂的主要不良反应为关节肌肉疼痛、骨密度减少。芳香酶抑制剂也会引起潮热，不过通常不如选择性雌激素受体调节剂严重。
临床实践问题
若干专业学会指南推荐对40岁女性进行乳腺癌筛查医患共同决策。临床医师可利用该机会对女性乳腺癌风险进行评定，并确定需要减少风险的候选者。临床医师还应考虑对有乳腺癌家族史或乳腺活检结果提示非典型增生或小叶原位癌的年轻女性进行风险评定。下图介绍了减少乳腺癌风险药物选择的建议方法。在年轻时就开始减少风险用药，可能减少风险、增加获益，原因有两个：首先，选择性雌激素受体调节剂减少风险效果至少持续15～20年，因此年轻女性获益时间可能更长；其次，静脉血栓栓塞和子宫癌的发生率随着年龄增长而增加，因此年轻女性由于选择性雌激素受体调节剂治疗造成的额外风险较低。
药物选择应以患者个人特征为指导，包括绝经与否、既往子宫切除术和合并症，虽然该方法尚未被严格的临床研究评定和验证。他莫昔芬是已被研究并批准用于绝经前女性的唯一药物。对于绝经后女性，他莫昔芬或雷洛昔芬是一线治疗药物。雷洛昔芬的严重不良反应发生率较低，但是他莫昔芬的长期获益证据级别较高，并且由于已经接受子宫切除术的女性不再有子宫内膜癌的风险，因此可能被首选。对于绝经后骨质疏松风险不高、静脉血栓栓塞风险较高的绝经后女性，临床医师可考虑采用芳香酶抑制剂。
推荐治疗持续5年。服用减少风险药物的女性应继续根据指南进行乳腺癌筛查。重要的是，减少风险药物无法减少雌激素受体阴性乳腺癌发生风险。对于服用芳香酶抑制剂的女性，临床医师可考虑测定治疗前骨密度，随后进行定期监测。
未来发展方向
将乳腺癌风险模型整合入电子病历，可实现自动化风险评定，并有助于通过专家组确定需要减少乳腺癌风险的候选者。基因检测可提高乳腺癌风险模型的性能，并有助于完善临床决策。风险指标（例如乳腺密度）变化可能发现治疗无效女性，应停止治疗。正在积极进行的工作将确定获益更大和风险更少的其他减少风险药物。
总结
四种药物已被随机对照研究证实可减少乳腺浸润癌风险。基层医师为乳腺癌高风险女性（5年风险≥3%）提供这些药物时应充分权衡其风险和获益。
相关链接
Educational Objective: To review the use of medications available to reduce the risk of developing breast cancer. Some of the nearly 40 000 deaths each year in the US from breast cancer might be avoided through use of medications to prevent breast cancer in high-risk women. Patricia Ganz, MD, Distinguished Professor of Medicine and Public Health at UCLA, reviews the evidence underlying chemoprevention of breast cancer and which women might benefit from the drugs.
JAMA. 2020 Jul 21;324(3):291-292.
Medications for Primary Prevention of Breast Cancer.
Yiwey Shieh; Jeffrey A. Tice.
University of California, San Francisco.
This JAMA Insights Clinical Update reviews indications for use of medications for primary prevention of breast cancer and the comparative effectiveness and adverse effects of selective estrogen receptor modulators (tamoxifen, raloxifene) and aromatase inhibitors (anastrozole, exemestane) for this purpose.
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