CK注：门诊工作大量充斥着常见的甲状腺疾病患者，大多数诊治是在既有的习惯下去完成的，很多年也没有去仔细回顾一下细节的内容和当前的进展......
甲状腺癌和
恶性甲状腺疾病
编译：陈康
甲状腺肿瘤是最常见的内分泌肿瘤。典型的高分化滤泡细胞源性甲状腺癌患者的治疗是有效的，通常包括手术切除，然后进行药物治疗和定期监测【Thyroid. 2016; 26(1):1–133.；Thyroid. 2015; 25(6): 567–610；EJE. 2006; 154(6): 787–803；NEJM. 1998; 338(5): 297–306】。关于分化型甲状腺癌的初步治疗，已取得一定程度的共识，但许多重要的临床和生物学问题仍未得到解答。在以下讨论中，介绍了一种广泛使用的甲状腺肿瘤分类和分期方案。根据近期的共识和指南，还回顾了主要类型的良性和恶性甲状腺肿瘤的显著特征以及分化型甲状腺癌治疗中的争议【Thyroid. 2016; 26(1):1–133.；Thyroid. 2015; 25(6):567–610；EJE. 2006; 154(6):787–803】。两部文献对甲状腺肿瘤的组织学分类产生了重大影响。一篇来自世界卫生组织(WHO)；另一个AFIP（the Armed Forces Institute of Pathology）开发【Tumors of the Thyroid Gland. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology; 1992】。世卫组织分类于2017年更新【International Agency for Research on Cancer (IARC). WHO Clas-sification of Tumours of Endocrine Organs. 4th ed】，详见表5。此分来在2022年再次更新，详细内容可搜索公众号。1. 良性:滤泡腺瘤
2. 交界性滤泡性肿瘤
a. 恶性潜能不确定的滤泡性肿瘤
b. 恶性潜能不确定的高分化肿瘤
c. 具有乳头状核特征的非侵袭性滤泡性肿瘤(NIFTP)
3. 恶性:癌
a. 分化型:乳头状，滤泡状，Hürthle细胞，低分化
b. 未分化(间变性)
1. 髓样癌
1.混合髓样-滤泡癌
滤泡细胞源性病变占病例的95%以上，其余大部分由表现出C细胞分化的肿瘤组成。由同时具有C细胞和滤泡分化的细胞组成的髓样-滤泡混合癌很罕见，且组织发生不确定。非上皮性甲状腺肿瘤主要包括恶性淋巴瘤，其可能作为疾病的唯一表现或作为系统性疾病的一部分累及甲状腺。真正的肉瘤和恶性血管内皮瘤非常罕见。在广泛恶性肿瘤患者的尸检中，从独立恶性肿瘤经血液转移至甲状腺并不少见，但很少引起临床可检测到的甲状腺肿大。除了WHO和AFIP小组开发的甲状腺肿瘤组织学分类之外，国际癌症控制联盟(UICC/ International Cancer Control)和美国癌症联合委员会(AJCC/ American Joint Committee on Cancer)已就甲状腺癌分期系统达成一致【Manual for Staging of Cancer. Philadelphia: JB Lippincott; 1992；AJCC Cancer Staging Handbook. 6th ed. New York: Springer; 2002:89–98；TNM Classifi-cation of Malignant Tumors. 7th ed. New York: International Union Against Cancer; 2010:58–62；AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York: Springer Interna-tional Publishing; 2017】。如AJCC所述，“根据疾病程度对癌症病例分类的国际协议的主要目的是提供一种将临床经验毫无疑问地传达给其他人的方法.”AJCC-IUCC分期系统的主要目标是预测疾病特异性生存率。它基于TNM(肿瘤淋巴结转移)分类系统，侧重于
分类可以是基于治疗前获得的证据(通常来自FNA细胞学)的临床分类(cTNM)，也可以是当术中和手术病理数据可用时的病理分类(pTNM)。pTNM分类是优选的，因为这样可以为原发肿瘤指定精确的大小，在组织学上明确癌症的类型，并明确证明存在甲状旁腺外侵袭。头颈部癌最常完全根据解剖范围分期，而对于高分化甲状腺癌分期，组织学诊断和患者年龄均包括在内，因为它们在预测未来行为和预后方面具有重要意义。值得注意的是，儿童复发的风险很高，可能被TNM分期系统低估。甲状腺癌AJCC分期系统的最新(第八版)版本于2017年发布，并于2018年1月1日实施。表6总结了其特点，并强调了自2010年版以来引入的变化。主要变化是(1)用于定义甲状腺癌相关死亡高危病例的年龄阈值增加(> 55岁 vs. > 45岁)
(2)归因于小的颈淋巴结转移和显微镜下甲状腺外延伸的既往不良预后意义减弱。
确定高危疾病的年龄标准已从45岁提高到55岁。这种变化增加了相对年轻患者的比例，其死亡风险可仅根据是否存在远处转移(分别为I期和II期)来确定。至于肿瘤在显微镜下延伸至甲状腺周围软组织，这一发现不再被视为将肿瘤归为T3类的绝对指征。AJCC，美国癌症联合委员会。
即使是熟练的病理学家，对这种微小的甲状腺外侵袭的识别能力也可能存在很大差异。T3类现在包括最大直径超过4 cm的肿瘤和侵犯甲状腺周肌(胸骨舌骨肌、胸骨甲状腺肌、甲状腺舌骨肌、舌骨肌)的肿瘤。上纵隔淋巴结转移(VII级)现在被认为是N1a的特征，N1a以前仅用于存在中央颈部淋巴结病变的情况。扩展定义反映了从解剖学角度区分VI级和VII级淋巴结的普遍难题。现在，I期甲状腺癌仅指T1或T2肿瘤，无淋巴结转移，而II期包括T3、N0、M0肿瘤和任何T1-T3肿瘤伴淋巴结转移疾病(N1a或N1b)。迄今为止，尚未广泛验证中央淋巴结转移(N1a)和其他区域转移(N1b)之间的预后差异，尤其是病因特异性死亡率的不同风险。事实上，持续性/复发性疾病的风险似乎与受累淋巴结的数量和大小以及有包膜外延伸的淋巴结数量更密切相关。然而，在TNM·AJCC分期系统中未考虑这些特征【JCEM. 2005;90(10):5723–5729；JCEM. 2015;100(1):132–140】。III期和IVa期分别包括T4a和T4b肿瘤，无论其淋巴结状态如何。IVb期包括任何有远处转移的肿瘤，在新的第八版分期系统中，IVc期已被完全消除。对于MTC，方案相似，T1 N0 M0癌为I期，但T2-T3 N0 M0瘤为II期，T1-T3 N1a M0瘤为III期，这是淋巴结受累的预后影响的基础。尽管在大多数多元分析中年龄是一个重要的独立预后指标，但MTC没有年龄差异【Cancer. 2000;88(5):1139–1148；CE. 1998;48(3): 265–273】。在1992、2002和2010版的AJCC/UICC分类中，所有未分化癌均被视为T4肿瘤。对于第八版(2017年)，未分化癌的T分类与分化癌的T分类相同。所有未分化癌均被视为IV期肿瘤，其中IVA期指的是甲状腺内肿瘤，而IVB期肿瘤为甲状腺外大体延伸或淋巴结转移的病例。IVC期被指定为具有远处转移的未分化恶性肿瘤。尽管AJCC分期系统旨在预测疾病死亡率风险，但在实践中也用于预测持续性/复发性疾病的风险。专门设计用于预测术后肿瘤复发的其他系统也可用，将在本章稍后进行讨论。滤泡性腺瘤是一种有滤泡细胞分化迹象的良性包膜肿瘤【Tumors of the Thyroid Gland. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology; 1992】。它是最常见的甲状腺肿瘤，可在尸检时检查的4%-20%的腺体中发现【Cancer. 1989;64(9):1888–1893】。该肿瘤有界限清楚的纤维包膜，在肉眼和显微镜下看是完整的。与周围实质有明显的分界和明显的结构差异。这些腺瘤大小不一，但大多数在切除时直径为1-3 cm。变性改变是常见特征，包括坏死、出血、水肿、纤维化或钙化，尤其是在较大的肿瘤中。滤泡性腺瘤可根据滤泡的大小或存在以及细胞结构的程度分为不同的亚型。每种腺瘤都有一致的结构模式。微滤泡腺瘤、正常滤泡腺瘤和大滤泡腺瘤，因其滤泡的大小与邻近非肿瘤腺体区域的滤泡相比而得名。小梁腺瘤为细胞性（Trabecular adenomas），由排列成致密索的细胞柱组成。它们几乎不形成滤泡，很少含有胶体。玻璃样小梁肿瘤，被认为是腺瘤的一种变体，细胞异常细长，细胞外间隙有明显的玻璃样改变【Am J Surg Pathol. 1987;11(8):583–591】。这些亚型之间的组织学差异显著，但无临床意义。分类的唯一实际价值是，滤泡性结节的细胞越多，就越应该寻找侵犯血管和包膜形式的恶性肿瘤的证据，无论是单独的还是联合的【Tumors of the Thyroid Gland. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology; 1992】。非典型腺瘤为细胞过多型或异质性，或两者兼有，其大体和组织学表现提示有恶性肿瘤的可能性，但无侵袭性。病理学家很难对这些肿瘤进行分类，且重复性差。它们在所有滤泡性腺瘤中所占比例不到3%。随访表明，该病变表现为良性。然而，肿瘤切除后不复发或不产生转移的事实并不能证明其实际上是良性的。切除可能会中断此类结节最终导致浸润和转移的自然病程。因此，将其归类为恶性程度不确定的肿瘤。越来越多的此类病变的分子分析有助于更好地确定其预后和相关风险。最重要的细胞学变异是嗜氧（oxyphilic）或嗜酸（oncocytic）细胞(Hürthle细胞)腺瘤，主要(至少75%)或全部由大细胞组成，胞质呈颗粒状、嗜酸性。超微结构上，细胞富含线粒体，并可能表现出核多形性，伴有明显的核仁。尽管有些人认为所有此类肿瘤都具有潜在的恶性，但嗜酸细胞瘤的生物学行为和临床病程与组织学外观和初始病变的大小密切相关。无浸润可预测良性结局，但较大肿瘤即使没有明显的浸润微观证据，也会罕见与以后的复发或转移相关；幸运的是，这种情况很少发生，且通常良性小细胞腺瘤的诊断是可靠的【World J Surg. 1988;12(4):488–495】。部分滤泡腺瘤可能含有假乳头状结构，可与乳头状癌的乳头状结构相混淆。这些结构可能是局部过度活跃的表现，在显示自主功能的腺瘤中最常见。在大多数功能亢进性滤泡腺瘤中，激活性点突变已在TSHR或刺激鸟苷酸蛋白(Gαs)的α亚单位中被发现(图6)【Nat Rev Cancer. 2013;13(3):184–199；JCEM. 1995;80(9):2577–2585】。此类突变导致细胞的组成型高刺激。功能减退性腺瘤中发现的遗传异常将在后文详述。良性甲状腺肿瘤(FTA和HCA)和分化型TCs (PTC、FTC和HCC)由滤泡细胞发展而来，遵循两种不同的途径:BRAF V600E样和RAS样，具体取决于存在的特定驱动突变。一些分化的TCs会累积额外的突变，并进展为临床侵袭性更强和分化程度更低的类型(PDCA和ATC)。ATC代表了最具侵袭性的TC形式，具有高突变负荷、基因组不稳定性、非整倍体以及TP53和TERT启动子高突变率。
ATC，未分化甲状腺(未分化)癌；CNA，复印号码变更；CT，经典型；FTA，滤泡性甲状腺腺瘤；FTC，滤泡性甲状腺癌；FV，滤泡变体；HCA，红细胞/嗜酸细胞腺瘤；HCC，红细胞/嗜酸细胞癌；mtDNA，线粒体脱氧核糖核酸；NIFTP，一种具有乳头状核特征的非侵袭性滤泡性肿瘤；PDCA，低分化癌；PTC，乳头状甲状腺癌；TA，毒性腺瘤；TC，甲状腺癌；TCV，高细胞变体；TSH-R，促甲状腺素受体。
Annu Rev Pathol. 2018;13:141–162
2017年，世卫组织引入了一个新（疾病）实体，将其纳入具有交界性组织学特征的滤泡源性甲状腺肿瘤组。如前所述，此类病变为NIFTP【JAMA Oncol. 2016;2(8):1023–1029；WHO Clas-sification of Tumours of Endocrine Organs. 4th ed. Geneva: World Health Organization; 2017；Thyroid. 2017;27(4):481–483】。这些肿瘤为甲状腺乳头状癌的包膜型滤泡变体(FVPTC/ encapsulated follicular variants of papillary thyroid carcinoma)，无包膜或血管浸润的证据。正确的病理处理对于有把握地排除包膜或血管扩散至关重要。NIFTPs被认为代表之前归类为低风险PTC的肿瘤的18.6%。在正确诊断的NIFTPs患者中，不会发生不良事件，例如与癌症相关的死亡、远处或区域转移以及结构性或生化复发。因此，癌症一词已从这些肿瘤的定义中删除，以强调其良好的预后，从而阻止过度积极的治疗和随访。这种临界甲状腺（疾病）实体最先由国际专家小组提出，随后得到ATA的认可。然而，与NIFTPs相关的推测为极好的结局尚未通过长期前瞻性研究进行独立确认。重要的是，支持NIFTPs方法的现有证据来自回顾性研究，因此质量不高。PTC被定义为“一种显示滤泡细胞分化迹象伴一组独特核特征的恶性上皮肿瘤。乳头状甲状腺癌的乳头状突起、浸润或细胞学特征是必需的”(WHO 2017)【Histological Typing of Thyroid Tumours. 2nd ed. New York: Springer-Verlag; 1988；Tumors of the Thyroid Gland. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology; 1992】。最常见的甲状腺恶性肿瘤PTC占全球分化的FCTCs的50%至90%【JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2014;140(4):317–322】。2017WHO分类识别出15种PTC亚型(或变体)，但绝大多数PTC属于以下五种亚型(或变体)之一:乳头状甲状腺微小癌(PTM/ Papillary thyroid microcarcinomas)或pT1a病变被WHO定义为≤1 cmPTC【Surgery. 2008;144(6):980–987; discussion 987–988；Cancer. 1998;83(3):553–559】。在美国，临床诊断PTM的报告发病率(约为每100，000人1例)显著低于较大PTC的报告发病率(约为每100，000人5例)。这也低于世界各地尸检中发现的PTM的报告发病率(4-36%)【JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2014;140(4):317–322；A. Tumors of the Thyroid Gland. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology; 1992 】。整个工业化世界中发现的小PTC越来越多，这在很大程度上可归因于筛查计划【JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2014;140(4):317–322；NEJM. 2014;371(19):1765–1767；Nat Rev Endocri-nol. 2013;9(3):178–184；NEJM. 2016;375(7):614–617】。自20世纪80年代以来，较大肿瘤的发病率基本上保持稳定。因此，目前诊断的大多数甲状腺癌为小肿瘤，范围有限，预后极佳【JCEM. 2010;95(11):4882–4888】，因此，必须修订其初始治疗和随访方案，以避免过度管理。典型的PTC表现为坚硬、未包膜或部分包膜的肿瘤。PTC可能部分坏死，有些是囊性的。坏死和高有丝分裂率的存在与类似于低分化甲状腺癌的侵袭行为有关(PDTC)【Endocr Relat Cancer. 2011;18(1):159–169】。PTC通常显示乳头状结构占优势，由内衬单层上皮细胞的纤维血管芯组成，但乳头通常与具有特征性核特征的肿瘤性滤泡混合。PTC细胞核外观独特，诊断意义与乳头（结构）相当。实际上，PTC的术前诊断通常可以根据FNA材料中观察到的特征性核改变做出:核大于正常滤泡细胞并重叠；可能像咖啡豆一样裂开；染色质呈低密度(毛玻璃核)；界限不规则；并且经常包含对应于细胞质内陷的内含物。乳头核或肿瘤间质中常可见梭形小体；它们是钙化层的显微结构。PTC的包膜型变体一词用于描述典型的PTC，其周围有纤维包膜，无论包膜是否有肿瘤浸润的迹象。当肿瘤性滤泡的内衬细胞具有与典型PTC中所见相同的核特征且滤泡在乳头上的优势完全时，该肿瘤被指定为PTC的滤泡变体。除非存在广泛的血管浸润，否则包膜型FVPTC与良好的结局相关【A. Tumors of the Thyroid Gland. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology; 1992】。PTC的弥漫性硬化变体（diffuse sclerosing variant of PTC）的特征为一个或两个甲状腺叶弥漫性受累、广泛淋巴渗透、显著纤维化和淋巴浸润。PTC的高细胞变体（tall cell variant of PTC）的特征是形成良好的乳头，乳头被两倍至三倍高的细胞覆盖。- 柱状细胞变体（columnar cell variant of PTC），该变体与PTC的其他形式不同，因为细长细胞存在明显的核分层。
- PTC的鞋钉样变异体（hobnail variant of PTC）是近期发现的一种变异体，预后不良。
- 高细胞和柱状细胞变异体更具侵袭性，但关于弥漫性硬化变异体的结局存在争议。
在儿童中，PTC占新诊断病例的绝大多数，组织学亚型包括：诊断时肿瘤通常有实质性的扩展:肿瘤较大、多灶性、未包膜和侵袭性。经常观察到延伸至甲状腺包膜外、淋巴结转移和肺转移【JCEM. 1987;65(6):1088–1094；World J Surg. 2010;34(6):1192–1202；ER. 2011;32(6):798–826】。几乎所有的PTC都是由于编码促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和PI3K/PTEN/AKT/mTOR信号通路组分的基因改变而产生的。PTCs中最常发生突变的基因是原癌基因BRAF，它编码一种丝-苏氨酸蛋白激酶，在通过MAPK途径调节信号传导中起核心作用。在大多数情况下，点突变会在残基600处导致谷氨酸取代缬氨酸，从而激活BRAF(p.V600E)。在高达40%至60%的所有PTC中发现了这种变化【Cell. 2014;159(3):676–690；Oncogene. 2003;22(29):4578–4580；. Endocr Relat Cancer. 2005;12(2):245–262】，主要是典型的和高细胞变体。BRAFV600E突变发生在肿瘤发生的早期【JCEM. 2014;99(8):E1530–E1538】，诱导分化丧失【JCEM. 2007;92(7):2840–2843.】并促进肿瘤侵袭和进展【JCEM. 2003;88(11):5399–5404】。在PTCs中发现的第二种最普遍的突变涉及RAS基因家族，该家族编码的蛋白充当信号转导开关，调节多种细胞质信号通路【Science. 2017;355(6330):1158–1163】。尽管RAS是MAPK和PI3K-AKT通路的经典激活剂，但与甲状腺肿瘤发生相关的Ras突变似乎优先激活PI3K-AKT通路。密码子12、13和61的错义突变导致组成型RAS信号传导，在10%-30%的PTCs中发现(特别是FVPTCs和NIFTPs)【JAMA Oncol. 2016;2(8):1023–1029；Cell. 2014;159(3):676–690；Ann Surg. 2015;262(3):519–525; discussion 524–525；Mod Pathol. 2010;23(9):1191–1200】。在所有PTC中，5%至10%以RET原癌基因的遗传重组为特征，该原癌基因编码具有酪氨酸激酶结构域的跨膜受体【Cell. 2014;159(3):676–690；Endocr Pathol. 2002;13(1):3–16】。这些改变是与辐射暴露(环境或治疗)相关的PTC的特征【Endocr Pathol. 2002;13(1):3–16】。至少有10种不同类型的RET/PTC，所有这些都是由RET的酪氨酸激酶结构域与不同基因的5’部分融合而产生的。RET/ PTC1和RET/PTC3是最常见的类型，其次是RET/PTC2.RET/PTC1是通过将RET酪氨酸激酶结构域与指定为H4的基因(CCDC6)融合的染色体内重排形成的。RET/PTC2通过染色体间重排形成，将RET酪氨酸激酶结构域与位于17号染色体上的编码蛋白激酶RIα调节亚单位的基因融合。RET/PTC3是通过将RET酪氨酸激酶结构域与指定为RFG (NCOA4)的基因融合的染色体内重排形成的。RET/PTC3在切尔诺贝利灾难后早期发生的侵袭性肿瘤中更常见，RET/PTC1在侵袭性较低且发生较晚的典型变异型肿瘤中发现。除了RET/PTC重排之外，还发现PTCs含有融合基因，涉及NRTK1【Mol Cell Endocrinol. 2010;321(1):44–49】，NTRK3【Cancer. 2014;120(6):799–807】，BRAF【J Clin Invest. 2005;115(1):94–101】，ALK【Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(11):4233–4238】。FGFR2，THADA，MET，LTK【Cell. 2014;159(3):676–690】，和ROS1【Thyroid. 2016;26(6):794–797.】。具有致癌基因融合的PTCs与辐射暴露密切相关，并且这些肿瘤通常具有独特的临床病理学特征【Cancer. 2014;120(6):799–807】。融合(尤其是涉及NRTK1/3的融合)在儿童患者中发生的PTCs中尤为常见，因为它们与侵袭性更强的疾病有关【Cancer. 2016;122(7):1097–1107】。具有基因融合的成人PTCs通常与中度复发风险相关【Thyroid. 2016;26(1):1–133】。涉及PAX8和PPARG基因的融合(在FTCs中经常发现)也已在一小部分PTCs(尤其是FVPTCs)中报告【Cell. 2014;159(3):676–690；JCEM. 2006;91(1):213–220】。在8%至27%的PTC中鉴定出端粒酶逆转录酶(TERT)启动子突变，特别是那些也含有影响MAPK途径的突变(例如BRAFV600E，激活RAS突变)【JCEM. 2013;98(9):E1562–E1566；Endocr Relat Cancer. 2013;20(4):603–610；JCEM. 2014;99(5):E754–E765；JCEM. 2014;99(6):E1130–E1136】。它们上调TERT的表达，从而激活端粒酶以促进细胞永生。C228T替代最常见(7%)，C228A和C250T取代不太常见(分别为0.3%和2.1%)【Cell. 2014;159(3):676–690】。TERT突变与侵袭性临床病理特征和高复发风险相关，尤其是与BRAF病共存时，表明BRAF和TERT之间存在协同相互作用【J Clin Oncol. 2014;32(25):2718–2726】。2014年，在确定PTC的基因组格局方面取得了重大进展:作为《癌症基因组图谱/The Cancer Genome Atlas》(TCGA)的一部分，对近500例成人肿瘤进行了全面的多平台分析【Cell. 2014;159(3):676–690】。从基因组变体、基因表达、microRNA (miR)表达、甲基化改变和蛋白质组学特征等方面对这些肿瘤进行了表征，这为PTC的基因组特征提供了新的线索，极大地增强对其发病机制的理解。总的结论是，PTCs是相对简单的癌症，具有相当低的突变负荷(平均每兆碱基0.41个非同步突变)，并且有一些拷贝数变异。TCGA研究还发现EIF1AX是一种新的驱动癌基因，其突变与其他MAPK途径突变几乎相互排斥，在1%的PTCs中发生，主要发生在FVPTC中【Cell. 2014;159(3):676–690】。在PDTC和ATC中也报告了EIF1AX突变的患病率增加(两者均为10%)，特别是在同样存在RAS突变的PTCs中【J Clin Invest. 2016;126(3):1052–1066】。RAS和EIF1AX突变之间的这种有趣关联表明核糖体蛋白也可能对肿瘤进展有显著贡献，使其成为一个有吸引力的潜在研究目标。在PTCs中也发现了DNA修复基因CHEK2和PPMID的突变，每种突变影响约1%的所有肿瘤。这些突变与MAPK途径驱动突变同时发生，表明它们是PTC肿瘤发生中的晚期遗传事件，并且特别侵袭性表型的发展可能由DNA修复中的获得性缺陷触发【Cell. 2014;159(3):676–690】。TCGA数据表明，PTCs中BRAF和RAS突变几乎总是相互排斥的。已利用这些知识制定了BRAFV600E-RAS基因表达评分(BRS)，该评分已用于强调RAS驱动和BRAFV600E驱动PTC之间的显著生物学差异。使用BRS方案，具有RAS突变肿瘤生物学特性的肿瘤被命名为RAS样，而具有BRAFV600E生物学特性的肿瘤被命名为BRAFV600E样。BRAFV600E突变的PTC具有强烈的BRAFV600E样，伴MAPK途径的最强激活。一个携带BRAF K601E突变的肿瘤矛盾地显示出RAS样特征，由比在BRAFV600E驱动的癌症中[通常]观察到的更有限的MAPK信号组成。有趣的是，具有BRAF K601E(像那些携带RAS突变)的PTC在具有滤泡模式的PTC中富集【Vir-chows Arch. 2005;446(6):589–595；JCEM. 2016;101(11):4413–4420；Thyroid. 2016;26(2):242–247.】。伴BRAF的PTCs还被发现具有令人惊讶的RAS样基因表达模式。甲状腺分化评分(TDS)是根据16种甲状腺相关基因的表达水平，作为PTCs甲状腺特异性分化的一种衡量标准。PTCs的TDS分类将BRAFV600E样PTCs作为一个整体，其分化程度低于RAS样肿瘤，后者的分化评分更接近正常甲状腺组织。还在转录和蛋白表达水平上记录了BRAFV600E样和RAS样PTCs的独特细胞内信号特征【Cell. 2014;159(3):676–690】。TCGA数据记录的BRAFV600E样和RAS样肿瘤之间的泛基因组差异非常显著，需要对甲状腺癌进行修订分类以反映这些发现。一种可能的解决方案是创建一个独立于PTC的新实体，其中包括滤泡样肿瘤(FTC、FVPTC)，并强调其潜在生物学的典型RAS样性质。TCGA数据还用于识别具有独特生物学和病理学特征的BRAFV600E样肿瘤亚组。因此，BRAFV600E样PTCs的这种分子异质性似乎比以前认为的更为显著，这可能至少部分解释了已发表的关于PTCs中BRAFV600E突变的预后意义的矛盾发现【Medicine (Baltimore). 2012;91(5):274–286】。当分析这些PTCs的miRNA表达谱时，异质性尤其明显:鉴定出六个不同的簇。簇1的特征是miR-182-5p和miR-183-5p的表达相对较高，并且富含RAS突变肿瘤和滤泡变体。BRAF样肿瘤由5个miRNA定义的簇组成。三个簇与高分化、相对非侵袭性PTC相关。其他两种与低分化肿瘤和较高的复发可能性相关。簇5的特征是miR-146b (3p和5p异构体)和miR-375水平较高，miR-204-5p水平相对较低，携带BRAFV600E突变的经典PTC比例过高。簇6组出现高水平的miR-21-5p、低水平的miR- 204-5p以及高细胞变体和经典PTC的富集。该聚类的BRAFV600E突变频率最高，分化评分最低，复发风险极高。miRNA概况是否有助于区分低风险和高风险的BRAF样PTC仍有待观察，但最近的研究已产生了有希望的发现【Int J Oncol. 2017;50(5):1767–1777；Int J Genomics. 2017;2017:6496570】。除临床信息丰富的miRNA表达模式外，一些特定的miRNA在甲状腺癌发生中具有作用，已通过实验得到证实。MiR-146b-5p是目前PTC中研究最透彻的miRNA之一，与侵袭性临床病理学特征和不良结局有关【Int J Oncol. 2017;50(5):1767–1777；JCEM. 2013;98(2):E196–E205】。该miRNA的两种同工型均特异性抑制PAX8和NIS的表达，PAX8和是分化型甲状腺癌表型的基本决定因素【Cancer Res. 2015;75(19):4119–4130】。在人甲状腺癌细胞中对MiR-146b的拮抗作用已显示可恢复NIS介导的碘化物摄取。还预测该miRNA会抑制其他碘化物代谢蛋白的表达，如DEHAL和DIO2。结果，会产生负反馈环，PAX8通过诱导其阻遏物miR-146b的表达来限制其自身的活性。这种抑制也延伸至PAX8的下游靶点NIS、DEHAL和DIO2【BMC Genomics. 2012;13:147.】。NIS表达也受到miR-21-5p的抑制【Cancer Res. 2015;75(19):4119–4130】，这是一种与PTC中分化差和高复发率相关的miRNA【Cell. 2014;159(3):676–690；Int J Oncol. 2017;50(5):1767–1777】。MiR-182(在RAS突变的PTCs中占优势)被预测会抑制PAX8和DEHAL，而miR-375(在BRAF肿瘤中更为突出)被预测会抑制DEHAL和NKX2.1【Cancer Res. 2015;75(19):4119–4130】。因此，针对甲状腺癌中miRNA的治疗可以破坏有助于维持肿瘤细胞处于低分化状态的调节回路，这种方法可能是诱导这些细胞再分化和增加碘摄取的有效新策略。腺瘤性息肉病大肠杆菌患者中PTC的发生率较高，这些患者具有特殊的组织学外观、实性区域和细长细胞以及Cowden病(多发性错构瘤综合征)，表明易感基因可能在乳头状癌的发生中起作用。甲状腺癌的家族风险高于其他癌症，约3%-10%的PTC病例为家族性【J Natl Cancer Inst. 1994;86(21):1600–1608】；他们的行为与非家族性病例相似，或比非家族性病例更具侵袭性【Thyroid. 2005;15(6):588–593】。至少有五个易感位点被个体化，但它们并不能解释所有的遗传性病例【Thyroid. 2009;19(12):1343–1349；Nat Genet. 2009;41(4):460–464；PLoS Genet. 2009;5(9):e1000637；J Natl Cancer Inst. 2009;101(3):162–175；CE. 2012;77(6):926–933】。易患家族性甲状腺肿瘤伴细胞嗜氧性的基因已被定位到染色体19q13.2，在一个PTC伴肾癌家族中，一个单独的基因被定位到染色体1p13.2.q22。位于染色体9q22位点的FOXE1 (TTF2)和14q上的NKX2-1 (TTF1)这两个基因的变体都编码甲状腺特异性转录因子，增加了甲状腺癌的风险。尽管PTCs可发生于任何年龄，但大多数发生于30-50岁的患者(平均年龄为45岁)。女性受影响更频繁(女性占优势，60-80%)。大多数原发肿瘤为1-3 cm，近年来小肿瘤的比例有所增加，主要是由于通过筛查检测到小PTC【Eur J Cancer. 2002;38(13):1762–1768；JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2016;142(7):709–711；Thyroid. 2017;27(12):1490–1497】。PTC在单发叶时常为多灶性，在20%-80%的病例中为双侧，这取决于是否仔细检查甲状腺。一些研究表明，对侧PTCs可能具有独立的克隆起源，但这一观点仍有争议【NEJM. 2005;352(23):2406–2412】。初次诊断时，约15%(范围5-34%)的患者存在邻近软组织的甲状腺外浸润【NEJM. 1998;338(5):297–306；World J Surg. 2002;26(8):879–885】。约35%-50%的切除颈部淋巴结有受累的组织学证据(在大多数病例中为转移灶的显微镜下表现)，但在17岁或更小的患者中，高达90%的患者可能有淋巴结受累【JCEM. 1987;65(6):1088–1094；World J Surg. 2010;34(6):1192–1202；ER. 2011;32(6):798–826；Sur-gery. 1988;104(6):1157–1166】。仅1%-7%的PTC患者在诊断时有远处转移【World J Surg. 2002;26(8):879–885.】。扩散到上纵隔淋巴结通常与广泛的颈部淋巴结受累有关。使用第七版AJCC分期系统将就诊时大多数PTC分类为TNM I期或II期肿瘤(分别为60%和22%)。随着第八版在2018年的实施，I期和II期肿瘤在PTC中所占比例更大【Endocr Relat Cancer. 2018;25(3):L7–Ll11；Thyroid. 2017;27(6):751–756】。使用这一较新的系统将所有PTC中不到10%归类为III期或IV期；这些分期保留给癌症相关死亡风险很大的病例。PTC初始治疗后，可能发生三种类型的肿瘤复发，包括局部复发(LR/ local recurrence)、淋巴结转移(NM/ nodal metastases)和远处转移(DM/ distant metastases)。局部复发可定义为“原发性肿瘤完全手术切除后，经组织学证实的发生在切除的甲状腺床、甲状腺残余物或颈部其他邻近组织(不包括淋巴结)中的肿瘤。【Sur-gery. 1988;104(6):954–962】”图7显示了1940年至1997年在一家机构治疗的2150例PTC患者的局部、淋巴结和远处PTC复发率。经过20年的随访，9%的患者发现术后NM，LR和DM的发生率分别为5%和4%。局部复发和远处转移在PTC中的发生率低于FTC(图8)，但术后淋巴结转移病例在PTC中更为常见。1990年至2000年间诊断的另一系列1020例患者的复发率仅为1.4%，大多数此类复发(80%)发生在诊断后5年内【JCEM. 2013;98(2):636–642】。分化型甲状腺癌的原因特异性死亡率(CSM/ Cause-specific mortality)见图9。PTC的CSM在5年时为2%，10年时为4%，20年时为5%。在致死性PTC患者中，20%的死亡发生在诊断后的第一年，80%的死亡发生在10年内。PTC的25年病因特异性生存率为95%，显著高于MTC、Hürthle细胞癌(HCC)和FTC的79%、71%和66%【World J Surg. 2002;26(8):879–885】。图7 1940年至1997年在梅奥诊所接受甲状腺乳头状癌(PTC)或甲状腺髓样癌(MTC)根治性手术后的前20年内，颈部淋巴结转移、局部复发和远处转移的发生率。根据连续2150例PTC(左)和194例MTC(右)患者接受完全手术切除(即没有明显的残留疾病)并且在初始检查时没有远处转移。Postop，术后。
图8 1940年至1997年在梅奥诊所对滤泡性甲状腺癌(FTC)或小细胞癌(HCC)进行根治性手术后的前20年，发生颈部淋巴结转移(NM)、局部复发(LR)和远处转移(DM)。基于连续110例FTC患者(左)和115例HCC患者(右)，他们均接受了完全手术切除，且初次检查时无远处转移。Postop,术后。
图9 1940年至1997年在梅奥诊所接受初始手术治疗后前25年分化型甲状腺癌患者的累积原因特异性死亡率。基于2768例连续治疗患者(2284例甲状腺乳头状癌/PTC，141例滤泡性甲状腺癌/FTC，125例Hürthle细胞癌/HCC，218例甲状腺髓样癌/MTC)。根据2017年TNM第八版分期系统，在两个大型美国注册队列(监测、流行病学和最终结果[SEER]和国家癌症数据库[NCDB])中回顾性评估了生存率结局【Thyroid. 2017;27(11):1408–1416】。五年疾病特异性生存率(DSS/ disease-specific survival)为:I期99.7%-96.6%，II期96.7%-88%，III期85.2%-74.3%，IV期66.9%-49.5%。图10显示了根据TNM第七版和第八版的SEER和NCDB乳头状甲状腺癌人群的分布。图11说明了根据TNM第八版分期系统的DSS率。图10 冲积流程图(Alluvial flow diagram)，表示从第七版至第八版美国癌症联合委员会/国际癌症控制联盟(AJCC/UICC)肿瘤、淋巴结、转移(TNM)分期系统(A)监测、流行病学和最终结果(SEER)计划和(B)国家癌症数据库(NCDB)中的患者队列的重新排列。数字代表每个阶段内的绝对患者人数，流线宽度与转入新阶段分类的患者人数成比例。
Thyroid. 2017;27:1408–1416
图11 SEER计划中使用AJCC/ UICC TNM分期第八版模型的甲状腺乳头状癌(PTC)患者的未调整疾病特异性生存期(DSS)曲线
Thyroid. 2017;27:1408–1416.
仅有一小部分(15-25%)PTC患者可能发生疾病复发，更少的(5%)患者会出现致死性结局。病程具有侵袭性的特殊患者往往早期复发，罕见死亡通常发生在诊断后5至10年内【World J Surg. 2002;26(8):879–885.】。已使用多变量分析来确定预测CSM的变量。多变量分析已用于确定预测CSM的变量【Cancer. 1998;82(2):375–388；Cancer. 2000;88(8):1902–1908；Surgery. 1993;114(6):1050–1057; discussion 1057–1058】。患者年龄的增加和存在甲状腺外侵袭(尤其是大体甲状腺外侵袭)是所有研究中的独立预后因素。初始远处转移的存在和原发肿瘤的大小也是大多数研究中的重要变量【World J Surg. 2002;26(8):879–885；Cancer. 1998;82(2):375–388；Surgery. 1993;114(6):1050–1057; discussion 1057–1058】和一些组学【World J Surg. 2002;26(8):879–885；Cancer. 1998;82(2):375–388；Cancer. 2000;88(8):1902–1908；Endocrinol Metab Clin North Am. 1990;19(3):545–576】报告组织病理学分级(分化程度)是一个自变量。初始肿瘤切除的完整性(术后状态)也是病死率的预测因素【Cancer. 1998;82(2):375–388；Surgery. 1993;114(6):1050–1057; discussion 1057–1058】。初始颈部淋巴结转移的存在，尽管与未来淋巴结复发相关，但出人意料地不影响CSM率(图12)【World J Surg. 2002;26(8):879–885；Surgery. 1993;114(6):1050–1057; discussion 1057–1058】。图12 在1941例病理性T1至T3甲状腺内肿瘤(完全局限于甲状腺)患者和209例病理性T4甲状腺外(局部浸润)肿瘤患者中，初次手术时淋巴结转移对乳头状甲状腺癌累积死亡率无影响。所有患者都在从1940年到1997年间到梅奥诊所接受初始手术治疗。
DM，远处转移。
基于这些重要的预后指标，已经设计了几种评分系统。每个系统允许将大多数PTC患者(≥80%)分配到低风险组，其中25年时的CSM率低于2%，将其他患者(少数)分配到高风险组，在这一组中观察到几乎所有与癌症相关的死亡。一般而言，这些系统提供了与国际公认的TNM分期系统相当的术后事件预测【Cancer. 1997;79(12):2414–2423】。根据四个自变量:患者年龄、肿瘤分级、肿瘤范围(局部浸润、远处转移)和肿瘤大小，设计了一个评分指数，将PTC患者分为预后风险组【Surgery. 1987;102(6):1088–1095】，命名为AGES方案。使用这种评分系统时，86%的患者属于极低风险组(AGES评分< 4)，20年CSM发生率仅为1%。相比之下，AGES评分为4分或以上的患者(高危；占14%)的20年CSM率为36%。这种预后评分系统使得为PTC患者提供咨询和帮助制定个体化术后管理计划成为可能【Surgery. 1993;114(6):1050–1057; discussion 1057–1058；Surgery. 1987;102(6):1088–1095】。尽管AGES方案具有普遍应用的潜力，但一些中心无法纳入分化(G)这一变量，因为其手术病理医生未能识别出较高级别的PTC肿瘤【Cancer. 1997;79(12):2414–2423】。因此，使用候选变量(包括原发性肿瘤切除的完整性但不包括组织学级别)设计了预测PTC死亡率的预后评分系统【Surgery. 1993;114(6):1050–1057; discussion 1057–1058】。Cox模型分析和逐步变量选择导致最终的预后模型包括五个变量，称为MACIS预后评分系统:最终评分采用的计算方法是(3.1[年龄≤39岁]或0.08 ×年龄[年龄≥40岁]) + (0.3 ×肿瘤大小[以厘米为单位])+(1[如果肿瘤未完全切除])+(1[如果局部浸润])+(3[如果存在远处转移])。如图13所示，MACIS评分系统允许识别具有广泛PTC死亡风险的患者组。MACIS评分低于6、6-6.99、7-7.99和8+的患者20年特定原因生存率分别为99%、89%、56%和27%(p < 0.0001)。当考虑所有死亡原因的累积死亡率时，约85%的AGES评分低于4或MACIS评分低于6的PTC患者的死亡率没有超过对照受试者的预测死亡率【Surgery. 1993;114(6):1050–1057; discussion 1057–1058；Surgery. 1987;102(6):1088–1095】。图13 1940年至1997年在梅奥诊所接受初始治疗的2284例连续甲状腺乳头状癌(PTC)患者队列中，根据MACIS(转移灶、年龄、切除完整性、侵袭和大小)评分小于6、6至6.99、7至7.99和8+分得出的原因特异性生存率。括号中的数字表示四个风险组中每一组的PTC患者人数和百分比。
需要强调的是，MACIS评分中的5个变量在初次手术后很容易定义；因此，该系统可以应用于任何临床环境。MACIS系统可用于对PTC个体患者进行咨询，并有助于指导有关术后肿瘤监测强度和辅助放射性碘治疗适当性的决策。因为CIS(切除、侵袭和大小的完整性)变量需要手术中获得的信息，所以不应使用该系统来决定初次手术的范围【Endocr Pract. 2007;13(5):521–533；Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2007;133(9):870–873】。高分化甲状腺癌患者的一个重要考虑因素是，甲状腺癌复发的风险高于甲状腺癌相关死亡的风险。为了解决这一影响临床诊治的重要缺陷，ATA提出一个预测初始治疗后复发风险的分层系统【Thyroid. 2016;26(1):1–133】，在术后放射性碘给药的适应症和后续随访策略中应考虑这一系统。分层以各种研究的单个因素为基础，并根据每个因素报告复发风险的持续增加(图14)。到目前为止，还没有多变量分析。值得注意的是，初始治疗时的患者年龄并未纳入复发风险考虑，而甲状腺癌死亡的许多其他预后因素也是复发风险的预后因素，如一些组织学特征、甲状腺肿瘤的大小、肿瘤超出甲状腺包膜的范围、淋巴结转移的存在以及由于不完全手术切除或存在远处转移而存在残留疾病。包膜型滤泡变体与复发风险低相关。相反，侵袭性组织学亚型、坏死存在、高有丝分裂计数和血管浸润与高风险相关。实际上，单灶性微乳头状癌的复发风险极小(< 2%)，但多灶性微乳头状癌的复发风险相对较高(约4%)，并且随着甲状腺肿瘤的大小而增加，但对于甲状腺内肿瘤3-4cm且延伸未超出甲状腺包膜的患者而言，复发风险仍较低(约5%)【Hum Pathol. 2010;41(2):172–180】。DTC，分化型甲状腺癌；ETE，甲状腺外延长；FTC，滤泡性甲状腺癌；FVPTC，甲状腺乳头状癌滤泡变异型；LN，淋巴结；PTC，甲状腺乳头状癌；PTMC，乳头状甲状腺微小癌。
Thyroid. 2016;26:1–133
甲状腺包膜外延伸对归类为N0的微乳头状癌的预后影响较低。这种风险随着甲状腺肿瘤的大小和范围的扩大而增加【Ann Surg Oncol. 2014;21(5):1659–1664；Surgery. 2011;150(6):1242–1249；Thyroid. 2010;20(10):1085–1093】。最小淋巴结受累(即少于三个淋巴结转移灶(每个< 2 mm)与复发的低风险相关。随着淋巴结转移的数量、淋巴结转移的大小和淋巴结外延伸的存在，这种风险再次增加【JCEM. 2005;90(10):5723–5729；JCEM. 2015;100(1):132–140；Thyroid. 2012;22(11):1144–1152】。因此，通常在预防性淋巴结清扫中发现的最小淋巴结受累可能对预后的影响最小，并且可能不会改变放射性碘术后治疗的适应症。然而，颈部超声检查通常可触及且易于观察到的大淋巴结转移灶(> 3 cm)，且常为多发，且与囊外淋巴结扩展相关，对复发具有主要的预后影响，复发最多可发生在40%的患者中。PTC复发的风险也与分子特征和BRAF突变的存在有关，后者与大多数肿瘤分期的复发风险较高有关【ER. 2007;28(7):742–762；Thyroid. 2012;22(6):575–584；ancet. 2013;381(9871):1058–1069】。当肿瘤中同时存在BRAF和TERT突变时，这种风险甚至更高【ancet. 2013;381(9871):1058–1069；J Clin Oncol. 2014;32(25):2718–2726】。这些特征中的每一个都与肿瘤复发的风险相关，其范围可以从小于2%到大于40%。出于实际目的，可根据估计的复发风险将病例分为三个独立组(低，< 5%；中，5-20%；高，> 20%)，并且可以将病例所属组用作规划后续治疗和随访的指导(表7)。(另请参阅“滤泡性甲状腺癌的预后预测”。表7 2015年美国甲状腺协会(ATA)风险分层系统ATA，美国甲状腺协会；RAI，放射性碘
滤泡性甲状腺癌（Follicular Thyroid Carcinoma）WHO将滤泡性甲状腺癌定义为一种恶性上皮性肿瘤，其特征为滤泡细胞分化，缺乏PTC的典型核特征【WHO Clas-sification of Tumours of Endocrine Organs. 4th ed. Geneva: World Health Organization; 2017】。该定义不包括PTC的滤泡变体，通常还除外低分化癌【Am J Surg Pathol. 2007;31(8):1256–1264】以及罕见的混合髓样癌伴滤泡性癌（mixed medullary and follicular carcinoma）【Histopathology. 1993;23(3):287–289】。因此，FTC是一种相对罕见的肿瘤，其识别需要侵犯包膜、血管或邻近甲状腺。在初始流行病学调查中，FTC占分化型甲状腺癌的5%-50%，且在缺碘地区更为常见【Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(6):500–514】。诊断标准的改变以及与膳食补碘相关的PTC发病率的增加降低了FTC的诊断频率。来自1980-2009年SEER方案的数据显示，FTC的发生率(每10万女性年1.19例，每10万男性年0.55例)明显低于PTC(每10万女性年9.21例，每10万男性年3.10例)。FTC的显微镜外观从形态良好的滤泡到以实体生长为主的模式各不相同【Tumors of the Thyroid Gland. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology; 1992】。可能出现形态不良的滤泡和非典型模式(例如筛状)，并且多种架构类型可以共存。微侵入FTC是一种包膜肿瘤，其生长模式类似于小梁状或实性微滤泡状或非典型腺瘤。恶性肿瘤的诊断取决于囊膜浸润的表现。因此，侵入的标准必须是严格的【Tumors of the Thyroid Gland. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology; 1992；WHO Clas-sification of Tumours of Endocrine Organs. 4th ed. Geneva: World Health Organization; 2017】。包膜中断必须涉及整个厚度，才符合包膜侵犯的条件。仅穿透内半部或存在包埋在包膜中的肿瘤细胞不符合FTC的诊断条件。必须将囊膜浸润病灶与FNA可导致的囊膜破裂区分开。首字母缩略词WHAFFT(甲状腺FNA后令人担忧的组织学改变/ worrisome histologic alterations following FNA of the thyroid)适用于此类改变【Pathol Annu. 1994;29(Pt 2):99–120】。可能需要进行广泛的组织学采样，以区分微侵入FTC和滤泡性腺瘤，两者之间的区分能力因病理医生而异【Hum Pathol. 2003;34(11):1092–1100】。这些肿瘤的恶性程度的诊断可能很困难，且在病理学家中不可再现，采用标记物(如TPO、半乳糖凝集素3或HMBE1)进行免疫组化可能有助于此目的【Lancet Oncol. 2008;9(6):543–549】，但在出现可疑发现时，这些技术未能可靠地提高准确性。使用微阵列技术以及最近使用的基因分类器（gene classifier）或一组基因突变（panel of gene mutations）进行的总体基因表达研究可能有助于区分恶性和良性滤泡性肿瘤【JCEM. 2005;90(5):2512–2521】。具有血管侵袭性的微侵入FTC(被一些作者定义为中度侵袭性的包膜血管侵袭性)也必须与仅具有包膜侵袭性的微侵入FTC区分开来，因为血管侵袭会增加复发和转移的风险。即使只有一个血管浸润病灶，也应诊断血管扩散。明显的血管侵犯几乎未有报道。相比之下，FTC这种罕见且广泛侵袭的形式很容易与良性病变区分开。尽管肿瘤可能被部分包裹，但即使在大体检查时，边缘也呈浸润性，血管浸润通常广泛。结构特征是可变的，但滤泡成分始终存在。当滤泡分化差或缺乏分化，或存在小梁、岛叶或实体成分时，可将肿瘤归类为低分化癌(见下文)【Am J Surg Pathol. 2007;31(8):1256–1264；elellis RA. Tumors of the Thyroid Gland. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology; 1992】。在组织学分析中也可看到局灶性或广泛的透明细胞变化。已描述了一种罕见的FTC透明细胞变体，其中糖原累积或颗粒内质网扩张导致透明细胞【Am J Surg Pathol. 1988;12(3):240–246】。FTC的发病机制目前尚无公认的研究范式。类似于结肠癌和其他腺癌的多步骤腺瘤-癌发病机制，未被普遍接受，因为病理学家不能在原位识别滤泡性癌，并且腺瘤演变为癌的文献记录很少。然而，关于FTC发病机制的一些事实已得到明确证实【Lancet. 2013;381(9871):1058–1069；Nat Rev Cancer. 2013;13(3):184–199；Nat Rev Cancer. 2002;2(7):543–549；JCEM. 2003;88(6):2745–2752】。- 首先，大多数滤泡性腺瘤和所有FTC可能是单克隆起源的。
- 第二，癌基因激活，特别是通过RAS癌基因的点突变激活，在滤泡性腺瘤(约20%)和FTC(约40%)中均很常见，支持这些突变在早期肿瘤发生中的作用【JCEM. 2003;88(6):2745–2752；Oncogene. 1995;11(3):601–603】。这种共性表明FTA和FTC在病因上相关，或者更具体地说，FTA是可进展为FTC的癌前肿瘤(至少在某些情况下，但可能不是全部)【JCEM. 2003;88(6):2745–2752】。此外，RAS突变在FTA、FTC中很常见 和FVPTC表明所有这些滤泡样肿瘤具有共同的发病机制【Endocr Pathol. 2015;26(3):191–199】。RET和BRAF癌基因似乎不参与滤泡性肿瘤【Lancet. 2013;381(9871):1058–1069；Nat Rev Cancer. 2013;13(3):184–199；Genes Chromosomes Cancer. 1996;16(1):1–14】。
- 第三，细胞遗传学异常和遗传丢失的证据在FTC中比在PTC中更常见，也发生在滤泡性腺瘤中【Nat Rev Cancer. 2002;2(7):543–549；Genes Chromosomes Cancer. 1996;16(1):1–14】。
在FTC中描述的细胞遗传学异常中，最常见的是涉及3号染色体p臂的缺失、部分缺失和缺失重排。染色体3p上的杂合性缺失(LOH)似乎仅限于FTC，因为在滤泡腺瘤或PTC中未发现3p LOH的证据。易位t(2；3)(q13；p25)，可导致甲状腺转录因子PAX8的DNA结合结构域与过氧化物酶体增殖物激活受体γ1(PPARγ1)的结构域融合；在30%(范围为11-63%)的FTC、10%的滤泡腺瘤和较小百分比的FVPTCs中检测到了这种情况【Science. 2000;289(5483):1357–1360；Oncogene. 2004;23(20):3634–3641；JCEM. 2003;88(5):2318–2326；Cancer Genet. 2011;204(6):334–339；Cancer Genet Cytogenet. 2010;196(1):7–13】。PAX8编码一种在甲状腺滤泡细胞中高度表达的配对盒转录因子，在滤泡细胞的发育中起关键作用【Nat Genet. 1998;19(1):87–90；Development. 1992;116(3):611–623】。因此，前面提到的融合基因导致PPARγ的表达增加【JCEM. 2005;90(1):463–468】。还在少数FTC中描述了CREB3L2-PPARγ融合【Cancer Res. 2008;68(17):7156–7164.】，表明PPARγ可能在这些肿瘤的发展中起作用。与经典的FTC相比，PAX8-PPARγFTC在年轻患者中的诊断频率更高，且更可能与血管侵袭相关，但其临床行为相对惰性【JCEM. 2003;88(5):2318–2326.】。Pax 8-PPARγ肿瘤的基因表达谱也很独特，反映了Pax 8-PPARγ融合蛋白的转录输出【Clin Cancer Res. 2006;12(7 Pt 1):1983–1993.】。编码PI3K/PTEN/AKT信号通路组成部分的基因也可能在FTC中发生遗传改变或表观遗传学沉默【Thyroid. 2010;20(7):697–706】。在10个散发性FTC中多达1个中发现涉及肿瘤抑制基因PTEN的体细胞突变【Genes Chromosomes Cancer. 1998;23(3):239–243】，种系PTEN突变与Cowden综合征(Cs)有关。在所有FTC中，高达10%的FTC还含有激活性PIK3CA突变【JCEM. 2008;93(8):3106–3116】。在一些FTC中也发现了TERT启动子突变，它们与侵袭性疾病和不良结局有关【JCEM. 2014;99(6):E1130–E1136】。另外，据报道，在一小部分FTA和非典型腺瘤中也发现了TERT启动子突变。这些肿瘤中的一些最终表现出癌样行为，增加了TERT突变可能是FTC的潜在生物标志物用于具有非诊断性组织学特征的病例的可能性【Cancer. 2014;120(19):2965–2979】。在最近一项FTA、FTC和PTC的基因组研究中，FTA、微侵入FTC和非侵袭性FVPTC的转录组被证明无法区分，而浸润性FVPTC的转录组与经典的PTC转录组更相似【PLoS Genet. 2016;12(8):e1006239】。这些发现为以下观点提供支持:滤泡样肿瘤以常见的RAS样发病机制为特征。通过miRNA表达谱分析也证实了FVPTC和FTC之间的强生物学关系，该分析显示miR-182-5p和miR-183-5p仅在这些甲状腺癌组织类型中上调表达【Cell. 2014;159(3):676–690；Mod Pathol. 2015;28(6):748–757；JCEM. 2013;98(1):E1–E7】。在FTC中发现失调的miRNA中，有近90%在滤泡腺瘤(FA)中出现类似的失调，包括上调的miR-182-5p、miR-183-5p和miR-96以及miR-182-5p和miR-96 miR-150下调似乎是FTC特有的变化【Mod Pathol. 2015;28(6):748–757】，可能通过抑制RAB11A/ WNT/β-catenin途径在肿瘤细胞中发挥抑制基因的作用【Med Sci Monit. 2017;23:4885–4894】。三种特征明确的miRNAs— miR-146b-5p, miR-221-3p, 和 miR-222-3p--通常在FTC、PTCs和ATC中上调。因此，它们的调节异常似乎是滤泡细胞源性甲状腺癌发生过程中的早期事件，而滤泡细胞源性甲状腺癌对于维持致癌过程至关重要【Cell. 2014;159(3):676–690；JCEM. 2013;98(1):E1–E7；Int J Endocrinol. 2014;2014:743450】。当FTC中超过75%的细胞表现出Hürthle细胞(或嗜酸细胞)特征时，该肿瘤被分类为Hürthle细胞(嗜酸细胞)癌【Delellis RA. Tumors of the Thyroid Gland. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology; 1992；Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(6):500–514】。当前版本的WHO分类将该肿瘤作为一个单独的实体，但在过去它被认为是FTC的嗜氧变异体【Histological Typing of Thyroid Tumours. 2nd ed. New York: Springer-Verlag; 1988；obin LH. Histological Typing of Thyroid Tumours. 2nd ed. New York: Springer-Verlag; 1988.】。AFIP专著已经指出“由该细胞类型组成的肿瘤具有肉眼、显微镜下、行为、细胞遗传学特征，使其与所有其他肿瘤不同，值得独立进行讨论。146 HCC的突变、转录和拷贝数特征与PTC和FTC不同，表明 HCC是一种独特类型的甲状腺恶性肿瘤。区分Hürthle细胞腺瘤与广泛侵袭性 HCC的分子途径包括PIK3CA-Akt-mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶点)和Wnt/β-catenin途径，这可能为这类恶性肿瘤的新靶点提供了理论依据。最近的数据证实，其分子异常不同于在滤泡癌中发现的分子异常【JCEM. 2013;98(5):E962–E972】。FTC往往发生于老年人【Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(6):500–514】。FTC的平均诊断年龄(49岁)略高于PTC和滤泡变异型PTC的平均诊断年龄(分别为44岁和46岁)【World J Surg. 2015;39(12):2928–2934】。HCC患者的中位年龄约为60岁。与大多数甲状腺恶性肿瘤一样，女性多于男性(> 2:1)。大多数FTC患者表现为无痛性甲状腺结节，伴或不伴背景甲状腺结节，且很少(2-8%)表现为临床上明显的淋巴结病变【Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(6):500–514】。FTC中颈部淋巴结转移异常，“无论在何处观察到，均应考虑滤泡变异型乳头状癌、嗜酸细胞癌和低分化癌的其他可能性”【 Delellis RA. Tumors of the Thyroid Gland. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology; 1992.】。HCC是一个例外，其中在诊断时这些FTC中高达三分之一有颈淋巴结转移【Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(6):500–514】。在报告肿瘤大小的大多数病例系列中，FTC和HCC的平均肿瘤比PTC所见的要大【Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;24(4):761–801】。根据定义，微侵入FTC不会发生甲状腺外直接延伸，但在广泛侵袭FTC的罕见患者中较为常见。15%-27%的患者在就诊时可能有远处转移【Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(6):500–514】。FTC最常见的远处转移部位是肺和骨。最常累及的骨是长骨(例如股骨)、扁平骨(特别是骨盆、胸骨和颅骨)和椎骨【Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(6):500–514】。当远处转移是该病的首发表现时，应在进行任何甲状腺手术前获得其甲状腺起源的明确证据，通常是通过对转移灶进行活检。FTC患者因产生甲状腺激素的巨大肿瘤负荷引起甲状腺毒症是不常见但可能的【Endo-crinol Metab Clin North Am. 1990;19(3):593–612】。FTC患者中报告的复发率差异很大，从3%-43.5%不等，复发在侵袭性广泛的FTC中最为常见。HCC也有类似的复发率(14-44%)。半数以上的FTC复发是在诊断后3年内发现的，80%是在前6年内发现。绝大多数复发(高达85%)发生在远处，但也可在甲状腺床和局部淋巴结中发现病变。淋巴结转移在典型的FTC中很罕见，术后20年淋巴结复发率在分化型甲状腺癌中最低，约为2%(见图8)，但在HCC患者中较高(约17%)【Surg Oncol Clin North Am. 1996;5(1):43–63】。当考虑颈部或远处复发时，HCC患者(图15)在10至20年后具有最高数量的肿瘤复发。如图8所示，在20年时20%的FTC和30%的HCC出现局部复发。较远处转移率分别为23%和28%。图15 1940年至1997年在梅奥诊所接受分化型甲状腺癌确诊手术后前20年内的术后复发(任何部位)。基于2569例连续患者(2150例乳头状甲状腺癌、110例滤泡状甲状腺癌、115例小细胞癌和194例甲状腺髓样癌)，这些患者均已完成肿瘤切除，且就诊时无远处转移。括号中的年龄表示四种组织学亚型中每一种的诊断中位年龄。
FTC的死亡率高于PTC(图16)。在FTC和HCC中，CSM随TNM分期的出现而变化(图17)。死亡率趋向于与远处转移发生的曲线平行(见图8)。在梅奥诊所超过50年的经验中，FTC的死亡率最初超过HCC，但是到术后20-30年，FTC和HCC之间的原因特异性生存率没有显著差异，20年时均在80%左右，术后30年时均在70%左右【Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;24(4):761–801】。代表所有原因导致的死亡的曲线在FTC和HCC有所不同。FTC患者平均年轻5岁左右，倾向于在术后前10年内死亡，且术后10-30年的全因死亡率较高。与HCC相关的死亡在头15年内逐渐发生。然而，到25岁时，HCC的平均幸存者已达84岁，到那时，精算曲线（actuarial curve）将预测治疗队列中近50%的人死于各种原因。图16 按癌类型列出的45岁以下(A)或至少45岁(B)患者的疾病特异性生存率比较(乳头状/PTC与滤泡性甲状腺癌/FTC)。
Ann Otol Rhinol Laryngol. 2014;123:94–100
图17 1940年至1997年在梅奥诊所接受治疗的141例滤泡性甲状腺癌患者(左图)和125例小细胞癌患者(右图)队列中，根据病理肿瘤-淋巴结转移(pTNM)分期的原因特异性生存率。括号中的数字表示每个pTNM分期分组中的患者人数。
预测FTC预后的风险因素与PTC中识别的风险因素相似【Ann Surg. 2009;249(6):1023–1031.；Thyroid. 2004;14(6):453–458；Ann Surg Oncol. 2013;20(3):767–772；Surgery. 1995;118(6):1131–1136; discussion 1136–1138】，包括:就诊时远处转移、诊断时年龄较大(>大多数研究为45岁)、大的原发肿瘤(> 4 cm)、局部(甲状腺外)浸润的存在和程度以及切除的完整性。死亡率风险增加在较小程度上与男性相关。受累血管数(< 4或≥4)对癌症特异性生存率和无病生存率也有预后价值(图18)【Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(6):500–514；Ann Surg Oncol. 2013;20(3):767–772】。图18 微侵袭滤泡性甲状腺癌(MIFC/ minimally invasive follicular thyroid cancer)与广泛侵袭性滤泡性甲状腺癌(WIFC)的疾病特异性生存率。
Ann Surg Oncol. 2013;20:767–772.
预测FTC患者结局的不同研究结果之间的不一致可能反映了长期随访期间不同分类系统的使用、病理检查的质量和/或小样本量。已经提出了几种甲状腺癌分期系统。一些是专为PTC开发的，其他是从PTC和FTC(分化型甲状腺癌)数据中获得的，还有一些是为所有组织学类型的甲状腺癌(包括髓样癌和未分化癌)开发的。AIM(年龄、侵袭、转移/ age, invasion, metastases)系统是唯一专门为FTC分期开发的系统。在其中一些系统中，FTC患者被划分为较高风险类别(GAMES/级别、年龄、转移灶、范围、大小,即grade, age, metastases, extent, size，国家甲状腺癌治疗合作研究组/ NTCTCSG)。相反，AMES(年龄、转移灶、范围、大小/ age, metastases, extent, size)、临床分类（Clinical Class）、MACIS和AGES预后评分系统以及各种版本的UICC/AJCC pTNM系统不将FTC组织学作为独立的风险因素【Thyroid. 2004;14(6):453–458】。UICC/AJCC pTNM(肿瘤、淋巴结、转移)系统仍是甲状腺癌最广泛使用的分期系统，可提供相当准确的肿瘤预后信息(见图17)。最受争议的分期标准之一是定义高危疾病的年龄阈值。在最近实施的第八版AJCC/IUCC分期系统中，将阈值从45岁提高至55岁，以避免过度治疗。此外，最近对NTCTCSG甲状腺癌分期系统的重新评估显示，FTC的新模型阈值为50岁，优于当前系统【Thyroid. 2015;25(10):1097–1105】。低分化甲状腺癌很罕见，占所有甲状腺癌的不到5%。其定义为“滤泡细胞源性肿瘤，具有介于分化型和未分化甲状腺癌之间的形态和生物学属性。【Delellis RA. Tumors of the Thyroid Gland. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology; 1992.】”一次共识会议提出了低分化癌的以下诊断标准(都灵/ Turin标准)【Am J Surg Pathol. 2007;31(8):1256–1264】(1)实性、小梁状和岛叶生长模式；
(2)缺乏乳头状癌的常规核特征；
(3)至少存在卷积核，有丝分裂活性大于3 × 10高倍视野，和肿瘤坏死。
同样，在高分化癌中，与血管浸润相关的坏死、有丝分裂和细胞异型性被认为是预后不良和侵袭性的特征【Endocr Relat Cancer. 2011;18(1):159–169；Thyroid. 2004;14(6):453–458】。大多数低分化肿瘤在诊断时直径大于5 cm，伴有甲状腺外延伸和血管浸润。RAS突变似乎是低分化肿瘤中的一种常见分子特征，但在特定类型的RAS突变中发现的频率和变异幅度很大。在PDTC，β-catenin突变的发生率存在争议，占肿瘤的0%-32%。最后，TERT启动子突变(已在PDTC亚型中描述)已被提议作为甲状腺肿瘤去分化和进展的分子标记，并且被认为是侵袭性肿瘤的分子特征。在约40%的PDTCs中发现了TERT启动子突变，尤其是那些还含有额外的BRAF或RAS突变的PDTCs。10%的病例报告了TP53突变，但在未分化甲状腺癌中更为常见(图19)【Endocr Pathol. 2016;27(3):205–212】。最近，在PDTC已证实了特定microRNAs的预后作用。平均诊断年龄约为55岁，男女比例约为2:1。图19 TCGA(n = 381)、PDTCs (n = 84)和ATCs (n = 33)的PTCs中TERT启动子突变、BRAF突变和RAS突变的Oncoprints(报告率)
J Clin Invest. 2016;126:1052–1066低分化癌具有侵袭性，可致命。很少出现放射性碘摄取，PET上的FDG摄取通常较高；血液中Tg的产生可能低于分化癌。转移常见于局部淋巴结和远处(肺、骨、脑)。在一个系列中，56%的患者在初始治疗的8年内死于肿瘤，但并非所有患者都重复了这些发现【J Clin Endo-crinol Metab. 2014;99(4):1245–1252；Am J Surg Pathol. 1984;8(9):655–668；Am J Surg Pathol. 2007;31(8):1256–1264】。未分化癌约占所有甲状腺癌的1%至2%，通常发生于60岁后，女性比男性略多见(1.3:1至1.5:1)【JCEM. 2012;97(8):2566–2572】。该癌为高度恶性、非包膜性且广泛扩散。皮肤、肌肉、神经、血管、喉和食管等邻近结构浸润的迹象很常见。远处转移发生在病程早期的肺、肝、骨和脑中。在组织病理学检查中，病变由非典型细胞组成，这些细胞表现出许多有丝分裂并形成各种模式。已描述了梭形、多形性、鳞状甚至横纹肌样细胞。坏死区和多形核浸润很常见，PTC或FTC的存在表明它们可能是未分化癌的前体。免疫组化结果显示，相当一部分细胞为肿瘤相关巨噬细胞【Endocr Relat Cancer. 2008;15(4):1069–1074；PloS One. 2011;6(7):e22567】。TP53基因突变存在于许多未分化癌中(60-80%)，但可能在残留的高分化成分中未发现，这表明这些突变发生在原肿瘤发生后，可能在肿瘤进展中起关键作用。BRAF突变主要发现于具有乳头状成分的未分化甲状腺癌，RAS突变发现于20%或20%以上的未分化甲状腺癌；PI3KCA突变在分化型甲状腺癌中较为罕见，在23%的未分化甲状腺癌中发现；最后，在约10%的未分化甲状腺癌中发现了ALK重排【Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(11):4233–4238】。BRAF和RAS突变仍然是甲状腺癌的主要遗传驱动因子，但在ATCs中积累了其他突变，包括影响TERT启动子的突变(见图19)、错配修复基因和编码PIK3CA-PTENAKT- mTOR途径、SWI-SNF复合物或组织甲基转移酶组分的基因。一些改变可能作为ATC的不良预后标记物，包括EIF1AX突变、13q号染色体缺失和20q号染色体获得【Endocr Pathol. 2016;27(3):205–212】。通常的临床主诉是甲状腺中可能存在多年的肿块快速且常伴疼痛性增大。肿瘤侵犯邻近结构，引起声音嘶哑、吸气性喘鸣和吞咽困难。检查时，上覆皮肤常发热变色。该肿块较软，通常固定在相邻结构上。区域淋巴结肿大，可能有远处转移的证据。未分化癌不蓄积碘，通常不产生Tg；在PET上可发现高FDG摄取通常，是该肿瘤分期和控制治疗效果的最佳工具【Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010;37(12):2277–2285；Thyroid. 2008;18(7):713–719】。应迅速开始治疗，以避免死于局部浸润性疾病和可能的窒息。治疗包括手术切除颈部存在的肿瘤组织(如果可行)，然后联合进行外部照射和化疗。尽管最近有所进展，ATC的总体预后仍然较差(图20)。总生存期的中位值保持在3至5个月左右，1年生存率约为20%。与预后不良相关的患者因素包括高龄(> 60-70岁)、男性、白细胞增多(> 10，000)和症状(如肿瘤快速生长、颈部疼痛、呼吸困难、吞咽困难和声音嘶哑)。图20 接受和未接受手术的ATC患者的总生存率，按AJCC/ TNM分期分组。
Ann Surg Oncol. 2015;22:4166–4174
然而，ATC的治疗范式正在迅速演变。BRAF突变型ATCs患者现在可以联合使用选择性BRAF和MEK抑制剂进行治疗。对于最初被视为不可切除疾病的患者，对这种联合治疗的反应可使其有可能接受手术。对于有兴趣参加临床试验的患者，应评估肿瘤的大范围突变和融合。这有助于确定患者是否适合参加检测选择性抑制剂的试验，如选择性NTRK或RET抑制剂试验。所识别的其他驱动突变可能有助于识别适合患者的临床试验，特别是当更多靶向治疗变得可用时。甲状腺髓样癌约占所有甲状腺癌的2%。MTC是一种罕见的神经内分泌癌，起源于甲状腺滤泡旁C细胞。与分化型甲状腺癌相比，MTC的预后较差(图21)，包括持续性疾病或复发性疾病和死亡，持续或复发者需要再次手术【JAMA Surg. 2018;153(1):52–59】。然而，预后和相关风险具有高度可变性，在很大程度上由MTC中检测到的特异性分子突变决定。在组织学评估中，MTC容易侵入腺内淋巴管并扩散至除囊周和区域淋巴结外的腺体其他部位。它还会通过血流定期扩散到肺部、骨骼和肝脏【Eur Thyroid J. 2012;1(1):5–14；Thyroid. 1996;6(4):305–310；CE. 2004;61(3):299–310；Thyroid. 2015;25(6):567–610；Cancer. 2000;88(5):1139–1148；CE. 1998;48(3): 265–273】。图21 根据国家癌症数据库队列中的病理性肿瘤淋巴结转移(pTNM)得出的总生存率。
Thyroid. 2017;27:1408–1416
MTC肿瘤坚硬，通常无包膜。在组织病理学检查中，肿瘤由形态特征和排列不同的细胞组成。圆形、多面体和梭形细胞形成多种模式，从实体和小梁结构到内分泌或腺样结构均有变化。通常存在淀粉样基质【Tumors of the Thyroid Gland. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology; 1992】。腺体的其他部分可能存在肉眼可见或显微镜下可见的癌灶，并且血管可能受到侵犯。在所有情况下，均可通过肿瘤组织降钙素和癌胚抗原(CEA)免疫染色阳性来确诊。MTC首先表现为甲状腺内的硬结节或肿块，或局部淋巴结肿大。偶尔首先发现远处转移灶。颈部肿块经常疼痛；有时为双侧，并且常常定位于腺体的每个叶的上三分之二，这反映了滤泡旁细胞的解剖位置。仅根据临床依据将散发性MTC与其他类型的甲状腺结节区分开来可能比较困难。FNAB使术前诊断MTC成为可能。然而，在一些患者中，细胞学检查结果可能会产生误导，因为癌症类型难以确定，HCC有时可能会与MTC混淆【Tumors of the Thyroid Gland. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology; 1992；Histological Typing of Thyroid Tumours. 2nd ed. New York: Springer-Verlag; 1988.】。降钙素免疫细胞化学染色阳性可确认诊断。几乎所有临床MTC患者的基础血浆降钙素水平都升高，但对于是否应在所有甲状腺结节患者中进行还是仅在有可疑或恶性细胞学发现的患者中进行仍有争议【JCEM. 2004;89(1):163–168；Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2009;5(1):35–44】。当根据降钙素测定或FNAB诊断为MTC时，应评估患者是否患有甲状旁腺功能亢进和嗜铬细胞瘤，除非已排除该疾病的遗传形式。如果这些诊断被满意地排除，可以安全地进行甲状腺全切除术并切除局部淋巴结【NEJM. 2003;349(16):1517–1525；NEJM. 2005;353(11):1105–1113；Ann Surg. 1999;229(6):880–887; discussion 887–888；JCEM. 2003;88(5):2070–2075】。肿瘤以散发和遗传两种形式出现，后者约占总数的20%-30%。这种遗传性变异是2A或2B型MEN的一部分。几乎在所有遗传性病例中均发现生殖系激活性RET点突变，应在所有MTC患者中进行RET原癌基因检测。种系RET突变的发现表明存在遗传性疾病；然后应该在所有一级家庭成员中寻找突变。遗传型通常为双侧，常伴有癌前C细胞增生。在该癌前阶段进行甲状腺全切除术可治愈95%以上的病例【CE. 2004;61(3):299–310；NEJM. 2003;349(16):1517–1525；NEJM. 2005;353(11):1105–1113；Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2009;5(1):35–44；Thyroid. 2015;25(6):567–610】。如前所述，在MTC中基因型和表型之间有很强的关系:- 大多数MEN2B是由外显子16中的密码子918突变引起的；
- 在MEN2A患者中发现的最常见突变是外显子11中的密码子634突变；
- 其他突变位于外显子10、13、14和15，通常与侵袭性较低的表型有关。
在40%的散发性MTC中发现了体细胞RET突变，其中密码子918突变最为常见，且与更具侵袭性的病程相关【JCEM. 2008;93(3):682–687】。在高达三分之二的无RET突变的肿瘤中，大多数研究中发现了RAS点突变【JCEM. 2012;97(10):E2031–E2035；JCEM. 2011;96(5):E863–E868；JCEM. 2013;98(2):E364–E369】，但并非所有研究【Thyroid. 2013;23(1):50–57】。由于肿瘤可能分泌促肾上腺皮质激素，库欣综合征可能发生在疾病的晚期。前列腺素、5-羟色胺、激肽和血管活性肠肽也可能被分泌，是潮红和约三分之一经历水样腹泻者的至少部分原因，通常是在疾病的晚期【CE. 2004;61(3):299–310.；Thyroid. 1996;6(4):305–310；Cancer. 2000;88(5):1139–1148；CE. 1998;48(3): 265–273】。在MEN2A中，甲状旁腺功能亢进发生较晚且通常较轻。嗜铬细胞瘤的发生总是晚于MTC，通常为双侧性，临床上可能无症状，应通过检测尿甲氧基肾上腺素类（MNs）排泄来筛选有风险的患者。家族性MTC是MEN2A的变体。在家族中MTC作为孤立疾病实体遗传而不伴有其他任何相关异常，通常发生在年纪较大时，且侵袭性低于在其他MEN2A亚组中发生的MTC；即使嗜铬细胞瘤的风险较低，也应进行筛查，因为它不能完全排除在任何遗传形式之外。在MEN2B中，MTC和嗜铬细胞瘤与多发性粘膜神经瘤(bumpy lip syndrome)、马凡样体质和典型相有关，但此类患者无甲状旁腺功能亢进【CE. 2004;61(3):299–310.；Thyroid. 2015;25(6):567–610】。对于有甲状腺癌伴高血压或甲状旁腺功能亢进家族史的患者，应怀疑其患有MEN2A综合征。对于MEN2患者，应在进行MTC手术之前进行嗜铬细胞瘤手术。MEN患者的一级亲属应接受DNA检测，以确定是否存在突变的RET基因(参见公众号内其他内容)。基因携带者取决于突变在合适年龄接受预防性甲状腺全切术: MEN2B患者在出生后第一年内接受手术，634 RET突变(最常见)患者在出生后5年内接受手术【NEJM. 2003;349(16):1517–1525；NEJM. 2005;353(11):1105–1113；Thyroid. 2015;25(6):567–610】。对于其他突变的携带者，在每年基础血清降钙素正常、每年颈部超声检查正常、侵袭性较低的MTC家族史和尊重家庭意愿的情况下，预防性甲状腺全切术可能会延迟至5岁以上。如果不存在所有这些特征，需要进行手术，包括甲状腺全切除术伴淋巴结清扫；当甲状腺结节小于5 mm，颈部超声检查无淋巴结异常，血浆降钙素水平低于40 pg/mL时，可避免淋巴结清扫。早期系列MTC主要描述了80%的患者表现为TNM II期或III期的散发性病例。MEN2A患者诊断较早，且疾病可治愈(I期)【NEJM. 2003;349(16):1517–1525；CE. 2004;61(3):299–310.】。现在，MTC患者的结局与非乳头状FCTC患者相似或更好(见图7)。在一项针对加利福尼亚州接受MTC手术患者的研究中，疾病特异性死亡率的独立危险因素为【JAMA Surg. 2018;153(1):52–59】:- 年龄较大(HR，1.36/10；95% CI，1。17–1.59)
- 肿瘤大小超过2 cm (对于> 2-4 cm 者，HR，2.83；95% CI，1.08–7.44；对于> 4 cm者， HR 2.89；95% CI，1.09–7.71)
- 外照射放射治疗(HR，2.14；95% CI，1.23–3.71)。
- 疾病分期是局部病变或转移性疾病的死亡率的最强预测因素(HR，4.77；95% CI，2.29–9.94) (HR，21.08；95% CI，9.90–44.89)。
原发性甲状腺淋巴瘤是一种罕见的肿瘤，占所有结外淋巴瘤的不到2%，占所有恶性甲状腺肿瘤的不到3%。发病高峰在60-70岁，男女比例为1:2–8。原发性甲状腺淋巴瘤几乎总是具有B细胞谱系【JCEM. 2013;98(8):3131–3138】。大多数甲状腺恶性淋巴瘤为粘膜相关淋巴组织(MALT/ mucosa-associated lymphoid tissue)淋巴瘤，通常以桥本甲状腺炎为背景。这些小细胞淋巴瘤的特征是恶性程度低，生长速度慢，在胃肠道或呼吸道、胸腺或唾液腺等其他MALT部位有复发趋势。诊断时，弥漫性大细胞淋巴瘤约占肿瘤的70%-80%，临床病例的很大一部分来自低度恶性MALT淋巴瘤向高度恶性B细胞淋巴瘤的转化。其他组织学发现很罕见。临床甲状腺淋巴瘤几乎总是表现为一个快速扩大，无痛颈部肿块。三分之一的患者有压迫症状。肿块常固定于周围组织，半数患者单侧或双侧颈部淋巴结肿大。临床上明显的远端疾病并不常见。约20%的患者已经患有长期甲状腺肿，据报告，高达40%的病例患有甲状腺功能减退。超声检查显示触诊肿块为实性低回声，常表现为特征性不对称假性囊肿模式。多数患者有血清抗过氧化物酶和抗Tg抗体。淋巴瘤的诊断通常可通过FNA细胞学和流式细胞术检查确定，尤其是弥漫性大B细胞型。对针芯活检或手术活检的需求有所减少，但它们仍然有助于区分甲状腺炎和低级别MALT淋巴瘤，并可靠地排除侵袭性组织学，因为可能需要组织学、免疫染色和基因重排检测。- 18FDG-PET扫描可用于初步诊断和监测治疗反应。
Waldeyer环和胃肠道受累与甲状腺淋巴瘤有关，因此应进行上消化道x光片或内镜检查。治疗以组织学亚型、疾病程度和(对于弥漫性大B细胞淋巴瘤)经年龄调整的国际预后指数为指导【Blood. 1994;84(5):1361–1392；NEJM. 1993;329(14):987–994】。甲状腺淋巴瘤的手术减瘤既不可行也无必要。小肿瘤通常最初作为原发性甲状腺癌进行手术治疗，对于惰性淋巴瘤，可能需要额外的放射治疗。对于高级别B细胞淋巴瘤，化疗联合利妥昔单抗(嵌合人-鼠抗CD20单克隆抗体)已成为标准治疗方法【NEJM. 2002;346(4): 235–242】。处方的化疗应为基于蒽环类药物的方案。通常包括每3周进行4-6个周期的CHOP方案(第1天环磷酰胺750 mg/m2，第1天阿霉素50 mg/m2，第1天长春新碱1.4 mg/m2，第1-5天泼尼松40 mg/m2，每天一次)。对于局限性侵袭性淋巴瘤，与单独放疗相比，利妥昔单抗时代之前采用的化疗和放疗联合治疗减少了远处复发，单独放疗应仅用于无法接受药物治疗的老年患者，因为三分之一的患者会发生远处复发，且通常发生在治疗的第一年内。对于MALT淋巴瘤，如果在准确分期为局限病变，则甲状腺全切术(预测的总生存率和无病生存率，5年时为100%)或涉及的单独野放疗，每周5天每次2 Gy，直至总剂量为30-40gy(5年总生存率，90%)可能就足够了【J Clin Oncol. 2003;21(22):4157–4164】。对于播散性MALT淋巴瘤，可建议单独化疗联合单一药物如苯丁酸氮芥（chlorambucil）或联合局部放疗。全文约48000字
陈康 2022-06-13
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