WE14笔记 l 2021-28 l 4
老年内分泌学
男性更年期（雄激素停滞）
vs.
晚发型性腺功能减退
陈康 编译
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睾酮在衰老过程中的作用
与年龄相关的性腺功能减退在男性雄激素停滞（男性更年期/ andropause）的发展不如女性更年期(menopause)明显。关键的区别在于男性雄激素水平的逐渐变化，通常是轻微变化，而女性雌激素产量的突然下降。人们普遍认为，随着男性年龄的增长，血清总睾酮浓度会出现下降，这种下降在40岁以后开始。在横断面研究中，总睾酮和游离睾酮的年降幅分别为1.0%和1.2%。游离睾酮水平的较高下降与性激素结合球蛋白(SHBG)水平随年龄的增加有关【Endocrinol Metab Clin North Am. 1994;23(4):877–892；J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(2):221–224】。这些归因于衰老的变化中有一部分可能被肥胖等健康相关因素混淆。另据报告，在自我报告健康状况非常好的男性中，血清睾酮在各年龄层之间保持稳定【Clin Endocrinol (Oxf). 2012;77(5):755–763】。尚不清楚男性衰老过程中发生的众所周知的生物学变化(例如，性活动减少、肌肉质量和力量以及骨骼矿化)是否与睾酮生物活性的这些变化有因果关系。睾酮水平的逐渐下降被称为迟发性性腺功能减退(LOH/ late-onset hypogonadism)。近年来，关于如何定义老年男性雄激素缺乏症存在重大分歧。根据实践指南【J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(6):2536–2559；Eur J Endocrinol. 2008;159(5):507–514；J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5): 1715–1744】，诊断(可考虑睾酮治疗)的老年人雄激素缺乏或LOH时，应基于同时存在一致的性腺功能减退症状和明显的低血清(游离)睾酮。
生化部分包括测定早晨血清总睾酮水平(两次)或通过额外测定SHBG水平测定“游离”睾酮浓度。大多数老年男性的睾酮水平在正常范围内，“低”(例如，< 10.4 nmol/L = <300 ng/dL)血清睾酮浓度患病率估计为通常在10%和25%之间【Aging Male. 2002;5(3):170–176；J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(2):724–731】。这些睾酮水平低的男性大多数不会引起临床注意，因为在临床实践中没有对睾酮水平进行常规检测【J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(11):4241–4247】。用生化方法诊断老年男性LOH的一个重要问题是，睾酮水平低的男性可能不会表现出具有临床意义的症状， 增加了大量男性仅仅由于低于人为阈值而被诊断为需要睾酮替代治疗的可能性。
此外，诊断老年男性雄激素缺乏症的临床部分有重要缺点【J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(12):5916–5919】。雄激素缺乏症的所有症状和体征都是非特异性的，很容易被合并症和药物所解释或改变。昏睡、注意力下降、睡眠障碍、易怒和情绪低落可能与身体疾病(和治疗的副作用)、肥胖和/或缺乏体育锻炼和其他生活方式问题(例如，饮酒或使用药物)、关系困难以及职业或经济压力有关。事实上，现有的雄激素缺乏筛查工具缺乏足够的特异性和敏感性，无法可靠地用于指导临床诊断和治疗。
Araujo等通过研究雄激素缺乏症症状(性欲低下、勃起功能障碍、骨质疏松症或骨折，或以下症状中的两种:睡眠障碍、情绪低落、嗜睡或体能下降)与低血清总(< 10.4 nmol/L = <300 ng/dL)和游离(< 0.17 nmol/L = <5 ng/dL)睾酮浓度之间的关系，确定了男性症状性雄激素缺乏症的患病率【J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(11):4241–4247】。在近1500名男性(年龄30-79岁)中，他们发现24%的总睾酮低于10.4 nmol/L，11%的游离睾酮水平低于0.17 nnol/L。症状的发生率如下:性欲低下(12%)、勃起功能障碍(16%)、骨质疏松症/骨折(1%)以及两种或两种以上的非特异性症状(20%)。虽然睾酮水平低与症状有关，但许多睾酮水平低的男性无症状(例如，50岁以上的男性:47.6%)。图5显示了相互关系:在4.2%的50岁以下男性和8.4%的50岁以上男性中观察到症状性雄激素缺乏伴低血清睾酮水平(< 10.4 nmol/L)。这种患病率随着年龄的增长而迅速增加，在70岁的男性中达到18.4%【J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(12):5916–5919】。
此外，Wu等试图更好地识别老年男性LOH。他们随机调查了3369名年龄在40-79岁之间的男性(欧洲男性老龄化研究/ the European Male Aging Study)【N Engl J Med. 2010;363(2):123–135】。他们提出了最低诊断标准，包括同时存在三种性症状的“综合征”(即晨间勃起不良、性趣减退和勃起功能障碍)，以及血清总睾酮水平低于11 nmol/L (320 ng/dL)和游离睾酮水平低于0.22 nmol/L(6.4 ng/dL)；符合这些标准的男性血清总睾酮水平低于8 nmol/L (230 ng/dL)被认为有严重的LOH。欧洲男性衰老研究人群中此类明确定义的LOH的患病率随着年龄、体重指数和共存疾病数量的增加而增加，在70-79岁的男性中为5.1%【N Engl J Med. 2010;363(2):123–135】。与同龄人相比，LOH男性的血红蛋白、肌肉和骨量较低，身体表现和总体健康状况较差；只有睾丸激素水平低的男性，不管有无性症状，与相同终点的关联程度较低【J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1508–1516】。
近年来，LOH与肥胖、代谢综合征和2型糖尿病等不良代谢疾病之间显然存在关联【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(7):2737–2745；Int J Androl. 2011; 34(6 Pt 1):528–540；J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(10): 3007–3019】。肥胖诱导的雌激素增加似乎在决定垂体水平的负反馈中起主要作用，因此诱导促性腺激素水平低或不适当正常的促性腺激素分泌不足性性腺功能减退。此外，胰岛素抵抗可能是肥胖男性睾酮水平较低的原因。合并症还与总睾酮水平较低有关。2011年发表的三项独立荟萃分析以及最近对参加欧洲男性衰老研究的近2600名男性进行的一项大型观察性研究表明，性腺功能减退与总体死亡率和心血管死亡率之间存在关联，但未发现与心血管事件相关的任何统计学关联【J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(10): 3007–3019；J Sex Med. 2011;8(1):272–283；Heart. 2011;97(11): 870–875；J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(4):1357–1366】。这些发现支持了心血管疾病与男性性腺功能减退相关的概念。
睾酮替代治疗
文献中的许多有说服力的报告表明，在具有明确临床表现伴严重生化性腺功能减退的所有年龄(年轻、成年和老年)的男性中，睾酮替代可发挥以下作用【J Clin Endocri-nol Metab. 2000;85(8): 2839–2853；Endocrinol Metab Clin North Am. 1994;23(4): 877–892；J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(10): 3654–3662】：
立即逆转血管舒缩活动(潮红和出汗)；
改善性欲、性活动和情绪；
增加肌肉质量、力量和骨矿化；
防止骨折；
减少脂肪量；
并且减少疲劳和注意力不集中
此外，用超生理剂量的睾酮治疗正常的成年男性，特别是当与阻力锻炼训练相结合时，增加了非脂肪质量和肌肉的大小和力量【N Engl J Med. 1996;335(1):1–7】。
大多数报告老年男性雄激素治疗结果的研究规模小、时间短、非对照且没有统一的终点。在健康老年男性中进行的首个大型随机研究的结果似乎代表了雄激素治疗的预期效果【J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84(8): 2647–2653；J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(6): 1966–1972】。96名男性(平均年龄73岁)在其阴囊上佩戴睾酮贴片(每24小时6 mg睾酮)或安慰剂贴片持续36个月。在接受睾酮治疗的男性中，平均血清睾酮浓度从治疗前的12.7±2.9 nmol/L(367±7.9 ng/dL)升高至21.7±8.6 nmol/L(625±249 ng/dL；p < 0.001)，并在研究期间保持在该水平。在36个月的治疗期间，接受睾酮治疗的男性中脂肪质量减少(–3.0±0.5kg)与接受安慰剂治疗的男性中脂肪质量减少(–0.7±0.5kg)有显著差异(p < 0.001)(图6A)。与接受安慰剂治疗的男性(0.2±0.2kg；p < 0.001)相比，接受睾酮治疗的男性的瘦体重增加量(1.9±0.3kg)。
两组患者膝关节伸屈力量、握力、步行速度等肌力和功能参数变化差异无统计学意义。在睾酮治疗组(4.2% 0.8%)和安慰剂治疗组(2.5% 0.6%)中，腰椎骨矿物质密度均增加，但组间平均变化无差异(见图6C)。但治疗前血清睾酮浓度越低，36个月后睾酮治疗对腰椎骨密度的影响越大(p = 0.02)。在治疗前血清睾酮浓度为13.9 nmol/L (400 ng/dL)的男性中观察到睾酮治疗对骨矿物质密度的影响最小(0.9±1.0%)，但在治疗前睾酮浓度为6.9 nmol/L (200 ng/dL)的男性中发现增加5.9±2.2%。
安慰剂治疗组在36个月治疗期间对身体功能的主观感知显著下降(p < 0.001)，而睾酮治疗组没有。另外，睾酮治疗对身体功能知觉的影响与治疗前血清睾酮浓度成反比(p < 0.01)。两个治疗组在能量或性功能的主观感知方面没有显著差异。
为明确睾酮治疗低睾酮老年男性在改善症状和年龄相关疾病的客观指标方面是否有效，设计了一套协作的七项临床试验。这七项试验包括对790名男性进行身体功能、性功能、活力、认知功能、贫血、心血管和骨参数检测【Clin Trials. 2014;11(3):362–375】。这些试验表明，在对65岁以下的睾酮水平低于9.5 nmol/L (275 ng/dL)男性进行12个月的治疗时，使用调整剂量的睾酮凝胶将睾酮水平维持在年轻男性的正常水平范围内，使用睾酮治疗时自我报告的性功能增加多于使用安慰剂。在6分钟步行距离增加至少50 m的男性百分比方面，睾酮组和安慰剂组之间存在小幅差异(图7)。此外，睾酮治疗在活力方面没有显示出明显优于安慰剂的获益，这是通过FACIT-疲劳评分增加至少4分来确定的(图8)【J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(6):1966–1972】。
图7 睾酮对步行距离的影响显示在以下百分比的图表中
图8 睾酮对活力和疲劳的影响显示以下百分比的图表
关于睾酮治疗对健康老年男性的潜在不良影响，Snyder等的研究似乎具有代表性。在安慰剂治疗组中，平均血清前列腺特异性抗原浓度在治疗期间未发生变化，但在睾酮治疗组中略有升高，但具有统计学意义(p < 0.001)【J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(6): 1966–1972；N Engl J Med. 2016;374(7): 611–624】。睾酮治疗组中观察到3例前列腺癌，而安慰剂组中观察到1例。两组患者排尿后膀胱内的尿流速和尿量相似。血红蛋白和血细胞比容在安慰剂治疗组中没有变化，但在睾酮治疗组中均显著升高(p < 0.001)。七名接受睾酮治疗的男性出现持续性红细胞增多症(血红蛋白> 17.5g/dL；血细胞比容> 52%)。
对大量健康男性人群进行的大量研究显示，60-70岁男性的阳痿发生率显著上升至50%以上【J Urol. 1972;107(2):298–301】。尽管这一上升率发生在血清(游离)睾酮水平明显下降的同一年龄组，但尚未证明存在因果关系。对随机、安慰剂对照试验进行的系统回顾和荟萃分析得出结论，正常男性使用睾酮与勃起功能满意度的小幅改善和性欲的中度改善有关【Mayo Clin Proc. 2007;82(1):20–28】。其他因素，如动脉粥样硬化、饮酒、吸烟和人际关系质量，似乎更为重要【J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(1):3–8；N Engl J Med. 1996;334(11):707–714】。只有在明显性腺功能减退的情况下，通过睾酮替代治疗恢复的性欲和恢复潜能下降【Eur J Endocrinol. 2008;159(5):507–514；J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(10):3654–3662；N Engl J Med. 2016;374(7):611–624】。
尚无足够大样本或足够长时间的RCT来确定睾酮替代治疗对主要不良心血管事件的影响。一项荟萃分析表明，睾酮治疗增加了男性中的心血管相关事件。在非制药行业资助的试验中，睾酮治疗的风险尤其显著【BMC Med. 2013;11:108】。在本荟萃分析后发表的睾酮试验研究了睾酮治疗对老年男性心血管相关参数的影响【Clin Trials. 2014;11(3):362–375】。与安慰剂相比，在394名有症状性腺功能减退且睾酮水平低于275 ng/dL的男性中使用睾酮凝胶治疗1年与胆固醇和胰岛素的小幅降低有关，但与葡萄糖标记物、炎症或纤维蛋白溶解标记物或肌钙蛋白无关【J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(2):681–688】。然而，在73名男性分组中使用睾酮治疗与冠状动脉非钙化斑块体积的显著增加有关【JAMA. 2017;317(7):708–716】。此外， 在睾酮对老年男性动脉粥样硬化的影响试验(一项在308名居住在社区的60岁以上男性中进行的安慰剂对照、随机、双盲试验)中，在接受睾酮治疗36个月的134名非糖尿病男性分组中，胰岛素敏感性没有改善【J Clin Endocrinol Metab. 2018】。
美国内分泌学会：雄激素缺乏综合征成年男性睾酮治疗临床实践指南（可见公众号内链接：指南共识 l 2018美国内分泌学会临床实践指南：睾酮治疗男性性腺功能减退：推荐小结（中英对照））总结了在睾酮浓度低-正常至低的老年男性中进行的1-3年睾酮给药随机、安慰剂对照试验的观察到的影响和不良结果【J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5): 1715–1744】。
哪些老年男性应该接受治疗？
来自心脏和雌激素/孕激素替代治疗及WHI研究的一个关键教训是，常规医疗实践不应先于安全性和有效性的可靠临床证据的证实【J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(10):4789–4796】。老年男性中的雄激素替代治疗是与绝经后女性中激素治疗相对应的男性治疗，但两者的关键区别在于缺乏明确的雄激素缺乏特异症状。根据从一名老年男性的病史、症状或体征中收集的一些提示性临床特征为依据，再寻求雄激素缺乏的生化确认。在以前关于老年男性睾酮替代的讨论中【J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(1):3–8；J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(10):3435–3448】，有人建议，如果血清总睾酮浓度低于6.9 nmol/L (200 ng/dL)，则“真正的”性腺功能减退的生化诊断似乎是肯定的。这一界限仍然是人为，并不能回答睾酮水平在6.9-10.4 nmol/L之间的健康老年男性是否为性腺功能减退，或者这类男性是否会受益于睾酮替代治疗的问题。没有足够的数据来确定老年人睾酮水平低是否只是健康状况不佳的标志，是否应该用睾酮替代治疗。研究表明，并发疾病通常会导致血清睾酮浓度短暂而急剧下降【Metabolism. 1979;28(10):1051–1073】，而体质虚弱的老年男性的睾酮水平通常比健康、年龄匹配的对照受试者低10%至15%【J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(5):1016–1025】。此外，老年人的功能性性腺功能减退可能是可逆的【J Am Geriatr Soc. 2008;56(5):831–839】。生活方式的改变，特别是减重（肥胖是老年人睾酮水平低的最大风险因素），可导致睾酮水平升高【Eur J Endocrinol. 2013;168(6):829–843】。
目前的建议不是治疗睾酮水平随年龄下降的无症状老年男性【J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5): 1715–1744】。指南建议，在明确讨论了睾酮治疗的风险和获益的不确定性后，临床医生应考虑对睾酮水平低且不止一次测得睾酮水平、且有临床意义的雄激素缺乏症状的老年男性，进行个体化睾酮治疗。在专家中，对于针对有症状的老年男性提供睾酮治疗血清睾酮水平切点存在分歧。当发现血清睾酮浓度较低时，必须通过检测血清促性腺激素和催乳素进行额外评估，以排除垂体病变。
如果决定开始睾酮替代治疗，指南建议临床医生将总睾酮水平控制在年轻男性正常水平(400-500 ng/dL(14.0-17.5 nmol/L))的较低水平。因此，应根据血清水平滴定剂量。关于睾酮制剂选择的考虑因素以及给药途径(口服、注射、植入或透皮)在其他内容中讨论。
目前，睾酮的给药时间不确定。必须控制前列腺大小、前列腺特异性抗原水平和血细胞比容。确定从睾酮治疗中获益最多的老年男性仍不确定，前列腺风险和血液粘度升高需要进一步研究。
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