CK注：从去年开始，在会诊时遇到一些肿瘤患者在治疗过程中发生内分泌异常的情况，也开始逐渐去了解和认识这一类疾病。今年，更是有幸参与了由我院肿瘤中心主导的MDT，更系统的了解到免疫治疗相关的各种并发症。
免疫检查点抑制剂副作用发生部位及症状
由于这类药物应用越来越多，今后肯定会成为内分泌医生会诊的常见问题之一。与其他相关学科的相关副作用不同，内分泌出现的问题几率高，但大多有治疗和控制替代的方法，严重程度相对较轻，而近5年报道的ICPi副作用相关死亡的病例以免疫性肠炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎和免疫性肺炎四种并发症最多，而因内分泌问题导致死亡的，仅出现在垂体炎和肾上腺皮质功能不全未及时发现和处理的病例。
主要致死性免疫相关不良事件
内分泌并发症的另一个特点是相对难于恢复，尤其是中枢性肾上腺功能不全和原发性甲状腺功能减退，这也与其他学科副作用不同。想想也是，其他器官出了问题难于长期有效的功能替代，常常是致命的影响，需要迅速纠正和恢复，比如肺、心、肾等，而内分泌则是可以有效的长期功能替代，可不以恢复腺体功能为目标。“ICPis与内分泌疾病”是一个小系列，介绍ICPis可能导致的各种内分泌并发症的情况。
各部分内容快速链接：
目录：
PART 1：ICPis和内分泌疾病概述
前言
免疫检查点生物学功能要点
CTLA-4或PD-1多态性和自身免疫性内分泌疾病
已批准（FDA）的ICPi治疗的特征
抗癌治疗引起的不良事件分级
关于最常见的ICPi相关内分泌紊乱的流程
临床恶性肿瘤ICPi治疗反应与ICPI相关内分泌紊乱的关联
PART 2：ICPis和甲状腺功能
关键要点
ICPis相关原发甲功异常流行病学
ICPis相关原发甲功异常自然史
ICPis相关原发甲功异常病理生理学
ICPis相关原发甲功异常生化标志物
临床表现与生化特征
临床管理
ICPis中断治疗？糖皮质激素处理？
PART 3：ICPis和垂体炎
关键要点和概述
发病率和流行病学
病理生理学
临床，生化和影像学表现
临床管理
ICPi是否继续治疗
PART 4：ICPis和糖尿病
关键要点
流行病学
自然史
病理生理学
临床、生化和影像学表现
治疗和管理
PART 5：ICPis和原发性肾上腺功能减退
关键要点和概述
发病率和流行病学
病理生理学
临床，生化和影像学表现
临床管理
PART 6：未来方向
ICPis和内分泌疾病系列
PART I
免疫检查点抑制剂和内分泌疾病概述
2019
内容：
前言
免疫检查点生物学功能要点
CTLA-4或PD-1多态性和自身免疫性内分泌疾病
已批准（FDA）的ICPi治疗的特征
抗癌治疗引起的不良事件分级
关于最常见的ICPi相关内分泌紊乱的流程
临床恶性肿瘤ICPi治疗反应与ICPI相关内分泌紊乱的关联
前言
免疫检查点（Immune checkpoints）是由免疫细胞表达的小分子，其在维持免疫稳态中起关键作用。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICPis）是单克隆抗体，针对免疫检查点“细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）”和“程序性死亡-1(programmed death 1，PD-1)” 的靶向抑制性抗体在部分癌症患者亚组中证明了有效且持久的抗肿瘤活性。美FDA已经批准了几种免疫检查点抑制剂（ICPis）用于治疗不同的恶性肿瘤。
视频：肿瘤免疫疗法原理
然而，免疫检查点对于维持免疫的自身耐受以及预防自身免疫疾病同样具有重要作用。因此，ICPi治疗可以引起自身免疫性不良反应，称为免疫相关不良反应（immune-relatedadverse effects, irAEs）。其中，内分泌系统疾病是ICPi引起的irAEs中最常见的疾病之一，包括：
甲状腺功能异常
垂体炎
胰岛素依赖型糖尿病
原发性肾上腺皮质功能不全
其他少见异常如甲旁减
由于ICPi在肿瘤临床实践中的应用越来越广泛，而内分泌病是ICPi治疗中最常见的免疫相关不良事件（irAE）之一。因此正确认识ICPi相关内分泌疾病的临床表现、诊断、治疗、临床管理是十分重要的。目前所观察到的明显的临床特点包括：
垂体炎与抗-CTLA-4治疗特别相关，
而抗PD-1治疗更容易引起甲状腺功能障碍。
相对而言，糖尿病和原发性肾上腺皮质功能不全是相对罕见的ICPi治疗相关内分泌不良反应
如果不及时识别和治疗则可能危及生命。
值得注意的是，联合抗CTLA-4和抗PD-1治疗有着最高的ICPi相关内分泌病的发生率。
这些内分泌irAE的确切机制仍有待阐明。大多数ICPi相关的内分泌病发生在ICPi治疗开始后12周内，但据报道有个案在ICPi开始治疗后数月至数年才发生。一些与ICPi相关的内分泌病可能会自发消退，但如出现中枢性肾上腺皮质功能不全和原发性甲状腺功能减退症，在大多数病例中似乎是持久性的。ICPi相关内分泌病的主要治疗方法是激素替代和症状控制。
尚需要进一步的研究的临床问题包括：
（i）治疗ICPi相关内分泌病的高剂量皮质类固醇是否能使内分泌功能恢复或保留（尤其是垂体炎）
（ii）ICPi相关内分泌病的发生和进展是否与肿瘤对ICPi治疗的反应相关。
免疫检查点的生物学功能
要点
关于CTLA-4
CTLA-4是与CD28结构同源糖蛋白。
CTLA-4和CD28共享配体CD80和CD86。
与CD28不同，CTLA-4抑制传统T细胞（conventional T-cells）活性。
CTLA-4在调节性T细胞（Tregs）的细胞表面上组成型表达。
传统T细胞表面上的CTLA-4表达是可诱导的。
CTLA-4通过内在机制抑制T细胞活化，包括配体依赖性/非依赖性抑制性信号传导、配体完成、增加粘附和抑制终止信号。
CTLA-4还通过外部机制抑制T细胞活化，包括通过CTLA-4配体诱导吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）、通过CTLA-4诱导抑制性细胞因子，限制配体可用性和从抗原呈递细胞的反式内吞作用捕获配体，以将配体从细胞表面去除。
CTLA-4通过其在Tregs中的信号传导抑制传统T细胞活性。
CTLA-4的内部和外部作用模型
CTLA-4通过许多内部和外部机制抑制T细胞活性。在传统T细胞上表达的CTLA-4与其配体CD80和CD86相互作用以启动抑制性信号传导、增强粘附，并与CD28竞争以阻断CD28和CD80 / CD86之间的相互作用。CTLA-4可以通过反式内吞作用从APC中去除其配体（CD80和CD86）。CTLA-4还可以作为配体激活APC上的CD80和CD86以诱导IDO，刺激调节细胞因子如TGF-β的产生，并引发APC或T细胞抑制。Tregs上的CTLA-4可增强Tregs对传统T细胞的抑制作用。
关于PD-1
与CTLA-4一样，PD-1属于Ig超家族中的CD28家族，但它是CD28家族中的异类。
PD-1不与CD28共享配体，而是具有其自身的特异性配体PD-L1和PD-L2。
PD-1在许多类型的细胞上表达，包括T细胞、B细胞、巨噬细胞和一些树突细胞。
PD-1的细胞表面表达低，但是会因T细胞活化或慢性感染（例如HIV）而增加。
在TCR信号传导期间通过其配体接合PD-1可以阻断T细胞增殖、细胞因子产生以及溶细胞功能并损害T细胞存活。
PD-1信号通过阻止CD28介导的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶（PI3K）的活化来抑制蛋白激酶B（Akt）磷酸化。
PD-1还抑制其他几种细胞内信号传导途径。
PD-1对T细胞的作用机制
PD-1与其配体PD-L1的结合诱导细胞内抑制途径，以抑制共刺激性CD28激活的PI3K途径。 可导致糖原异生和葡萄糖摄取减少，并导致T细胞衰竭。
CTLA-4或PD-1多态性和
自身免疫性内分泌疾病
关于CTLA-4，PD-1，PD-L1和PD-L2多态性的关键信息
CTLA-4多态性与自身免疫性内分泌病有关，包括1型糖尿病（T1DM）、Graves病、自身免疫性甲状腺功能减退症和addison病。
CTLA-4单核苷酸多态性（SNP）CT60、JO31、JO30和49A/G通常与这些自身免疫内分泌病相关。
PD-1多态性与自身免疫性内分泌病的关联很少报道。
一些研究表明PD-1多态性与T1DM存在联系。
PD-L1多态性与T1DM、Graves病和addison病有关。
尚无报道将PD-L2多态性与自身免疫性内分泌病相关联。
已批准（FDA）的ICPi治疗的特征
阻断CTLA-4、PD-1或PD-L1的单克隆抗体（mAb）在很多晚期恶性肿瘤中显示出有效且持久的抗癌作用。其中一些抗体已被美国FDA批准用于临床用作单药治疗、辅助治疗、联合其他ICPi治疗，或与化疗联合使用（表1）。
表1 FDA已批准的ICPi治疗药物的特征
a.ipilimumab和nivolumab的组合被批准用于治疗不可切除或转移性黑素瘤。
b.在90分钟内静脉注射10mg/kg剂量的Ipilimumab被批准用于黑素瘤的辅助治疗。
c.ipilimumab和nivolumab的组合被批准用于治疗先前未治疗的晚期中低风险肾细胞癌。
d.Nivolumab被批准用于黑素瘤的辅助治疗。
e.Pembrolizumab被批准用于治疗非小细胞肺癌，作为单一药剂或与卡铂和培美曲塞联合使用。
抗癌治疗引起的不良事件分级
为使癌症治疗相关的不良事件的定义标准化，并提供一致的方法来衡量其严重程度，国家癌症研究所（National Cancer Institute）发布了不良事件的通用术语标准（ the Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）。CTCAE包括癌症治疗临床试验中使用的标准分类和严重性分级量表，可对治疗相关不良事件的频率和严重程度进行分类。这些量表还用于肿瘤临床实践中，用于管理癌症治疗给药。CTCAE按毒性增加的顺序将不良事件分为五个等级：1级（轻度），2级（中度），3级（严重），4级（危及生命）和5级（死亡）。已发布多个版本。最新版本CTCAE 5.0版总结在表2中。
表2 CTCAE 5.0涉及内分泌的内容
注：目前ICPi相关内分泌病主要涉及垂体炎、垂体功能低下、甲减、甲亢、高血糖、肾上腺功能减退；而其他内分泌病可能是潜在合并症，在临床实践中需要注意。
关于最常见的ICPi相关
内分泌紊乱的流程
见以往相关链接：
需要补充的是，其他的内分泌腺体功能障碍如ICPi相关甲旁减也有报道，在2019年4月发表的日本内分泌学会免疫相关不良反应指南中已经纳入甲旁减；如有相关症状需要考虑到。随着ICPi应用的增多，其他内分泌腺体或具有生理性内分泌功能的细胞的孤立损伤可能也陆续会有报道。
不同情况ICPi相关内分泌紊乱的处理流程（图1-2）
图1 严重内分泌不良事件的临床处理
缩写：ACTH，促肾上腺皮质激素; aGADAb，抗谷氨酸脱羧酶抗体; aIA2Ab，抗酪氨酸磷酸酶IA2抗体; DKA，糖尿病酮症酸中毒; FSH，卵泡刺激素; IGF-1，胰岛素样生长因子-1; LH，黄体生成素; MRI，磁共振成像; SS，生理盐水0.9％; T4，甲状腺素; TSH，促甲状腺素。
图2甲状腺功能障碍的处理建议
缩写：CHF，充血性心力衰竭; T4，甲状腺素; TPOAb，抗过氧化物酶抗体; TSH，刺激甲状腺的激素; TSIAb，抗TSH受体抗体。
临床恶性肿瘤ICPi治疗反应与
ICPI相关内分泌紊乱的关联
理论上认为，ICPi治疗期间irAEs的发生可能是治疗反应的积极预测因素，因为免疫自身耐受性的降低可能与免疫系统识别和破坏癌细胞的能力增强有关。而关于内分泌irAE与临床癌症对ICPi治疗的反应之间的关联研究结果较少，而且并不一致，此领域的研究仍然在积极推进。
ICPi相关的垂体炎和临床癌症的治疗反应
Faje等人研究了154例在单一机构接受ipilimumab治疗的转移性黑色素瘤患者，17名患者（11％）诊断出与Ipilimumab相关的垂体炎。发生ipilimumab相关性垂体炎患者的中位生存期为19.4个月，而未发生垂体炎的患者为8.8个月（P = 0.05）。在最新的关于ipilimumab治疗的黑色素瘤228例荟萃分析中，结果也支持这种存活率的显著差异（中位生存期21.4 vs 9.7个月，P = 0.008）（Pituitary . 2016;19(1):82–92.）
ICPi相关的甲状腺功能紊乱和临床癌症治疗反应
KEYNOTE-001（NCT01295827）使用pembrolizumab治疗晚期NSCLC患者，作为试验一部分， Osorio等研究了的48例ICPi相关的甲状腺功能障碍与存活结局的关联，发现接受pembrolizumab治疗的患者中，发生甲状腺功能障碍患者的中位OS显著长于没有甲状腺功能障碍的患者（中位数40个月 vs. 14个月; 风险比（HR）0.29; 95％CI，0.09-0.94，P = 0.029）。发生甲状腺功能障碍的患者的无进展生存期（PFS）统计学上显著长于没有甲状腺功能障碍的患者（中位数8 vs 2个月; HR，0.58; 95％CI，0.27-1.21，P = 0.14）。
ICPis和内分泌疾病系列
PART II
免疫检查点抑制剂和甲状腺功能
2019
内容：
关键要点
ICPis相关原发甲功异常流行病学
ICPis相关原发甲功异常自然史
ICPis相关原发甲功异常病理生理学
ICPis相关原发甲功异常生化标志物
临床表现与生化特征
临床管理
ICPis中断治疗？糖皮质激素处理？
有关ICPi相关甲状腺功能障碍的
关键要点
ICPi相关的甲状腺功能障碍，通常是由于破坏性甲状腺炎所引起，是最常见的ICPi相关内分泌病之一。
与ICPi相关的甲状腺功能障碍的范围包括：明显的甲状腺毒症、亚临床甲状腺毒症、亚临床甲状腺功能减退症和明显的甲状腺功能减退症。
ICPi相关的甲状腺功能障碍通常在ICPi开始后数周至数月内发生。
甲状腺功能减退症是最常见的ICPi相关甲状腺功能障碍。
ICPi相关的甲状腺功能减退症可能在初始会出现短暂的甲状腺毒症阶段，如果存在，通常是轻度或无（相关）症状的，并且持续数周后快速消退至甲状腺功能正常或甲状腺机能减退。
ICPi相关的甲状腺功能障碍可能是短暂的或永久性的。甲状腺功能减退症可能需要用左旋甲状腺素长期替代。
需要重点注意的是：甲状腺功能减退症（如果存在）需要在原发性和继发性（中枢性）甲状腺功能减退症之间进行鉴别，因为如果存在继发性甲状腺功能减退症，应该考虑并评估下丘脑炎。
甲状腺毒症如果存在，通常是轻度的并且是自限性的。甲状腺毒症的处理主要是支持治疗。β受体阻滞剂可用于治疗此类甲状腺毒症的症状。很少需要皮质类固醇和抗甲状腺药物（硫脲类）。
大多数ICPi相关的甲状腺功能障碍是轻微的，不需要中断ICPi治疗。
鉴于ICPi相关甲状腺功能紊乱的普遍存在，以及明显/亚临床甲状腺毒症或亚临床甲状腺功能减退症迅速演变为明显甲状腺功能减退症的可能性，建议对接受ICPi治疗的患者密切监测甲功。
甲状腺功能异常是最常见的ICPi引起的内分泌相关irAEs之一。在临床试验中，ICPi相关甲状腺功能异常可包括甲状腺功能减退（以下简称“甲减”）、甲状腺功能亢进（以下简称“甲亢”）、甲状腺炎，表现为临床或者亚临床甲减或甲亢（甲状腺毒症），几个病例系列的结果显示ICPi相关甲状腺功能异常可能是由于破坏性甲状腺炎所致。研究显示ICPi相关甲状腺功能异常主要由抗PD-1治疗以及抗PD-1治疗联合抗CTLA-4治疗引起，由抗CTLA-4治疗以及抗PD-L1治疗较少引起。
ICPi相关甲状腺功能异常的
流行病学
甲状腺功能减退
ICPi引起甲减的发生率在不同ICPi治疗方法中有一定差异。一个纳入38项随机对照试验（Random Controlled Trails，RCT）的荟萃研究结果显示，在7551例接受抗CTLA-4治疗、抗PD-1治疗、抗PD-L1治疗的患者中，共有472例患者发生甲减。该研究通过混合效应模型估算出ICPi治疗导致的甲减总体发生率为6.6%（95%CI，5.5%-7.8%），不同ICPi治疗方案的发生率如下（95%可信区间）：抗CTLA-4方案的发生率为3.8%（1.9%-7.8%），抗PD-L1方案的发生率为3.9%（1.7%-8.4%），抗PD-1方案的发生率为7.0%（3.9%-12.3%），抗CTLA-4药物ipilimumab联合抗PD-1药物nivolumab方案的发生率为13.2%（6.9%-23.8%）。甲减的发生率在接受抗PD-1方案（OR：1.89，95%CI：1.17-3.05，较正后P=0.03）治疗以及ipilimumab联合nivolumab方案(OR：3.81，95%CI：2.10-6.91，未较正P<0.001)治疗的患者中显著高于单用抗CTLA-4方案治疗的患者。
甲状腺功能亢进
目前的研究发现，ICPi引起的原发性甲状腺功能异常中，甲亢的发生率低于甲减。其原因主要为ICPi引起原发性甲状腺功能异常时，甲亢发生于甲减之前，且甲亢可最终转归为甲减，因此在一些临床研究中，可能遗漏甲亢的病例。一项纳入了37个RCT研究的荟萃分析发现，在7531例接受抗CTLA-4治疗、抗PD-1治疗、抗PD-L1治疗的患者中，共有194例患者发生甲亢。该研究利用混合效应模型估算出ICPi治疗引起甲亢的总体发生率为2.9%（95%CI，2.4%-3.7%）。不同ICPi治疗方式引起的甲亢发生率有所不同，抗PD-L1方案的发生率为0.6%（0.2%-1.8%），抗CTLA-4方案的发生率为1.7%（0.8%-3.8%），抗PD-1方案的发生率为3.2%（1.7%-5.7%），抗PD-1药物nivolumab联合抗CTLA-4药物ipilimumab方案的发生率为8.0%（4.1%-15.3%）。接受nivolumab联合ipilimumab治疗的患者发生甲亢的风险显著高于单用抗CTLA-4治疗的患者（OR：4.27，95%CI：2.05-8.90，P=0.001）。此外，该研究还发现接受抗PD-1治疗的患者中甲亢的发生率高于接受抗CTLA-4治疗的患者，但在校正多种混杂因素后无统计学意义（OR：1.89，95%CI：1.02-3.52，校正后P=0.13）；接受抗PD-1治疗的患者中甲亢的发生率显著高于接受抗PD-L1治疗的患者（OR：5.36，95%CI：2.04-14.08，校正后P=0.002）。
Morganstein等人主持了关于ICPi相关甲状腺功能异常的最大的单中心研究，结果证实接受ICPi治疗的患者甲状腺功能异常（包括临床或亚临床甲减或甲亢）的发生率相对较高，且在接受抗PD-1药物nivolumab联合抗CTLA-4药物ipilimumab治疗的患者中发生率最高。该研究共纳入190例患者，56例（30%）患者出现甲状腺功能异常，其中单用抗CTLA-4药物ipilimumab治疗的患者发生率最低（29/126，23%），单用抗PD-1方案的患者发生率居中（18/46，39%），接受ipilimumab联合nivolumab治疗的患者发生率最高（9/18，50%）。该研究排除标准包括：治疗引起的垂体前叶功能减退的患者；接受ICPi治疗前已出现甲状腺功能异常的患者；基线甲状腺功能未检测的患者。
ICPi相关原发性甲状腺功能异常的
自然史
ICPi相关甲减和甲状腺毒症
ICPi相关甲状腺功能异常大多为无痛性甲状腺炎，从开始接受ICPi治疗后的数周或数月内发病。在生化方面，甲状腺功能可能会出现明显异常，例如FT4在甲状腺毒症时显著高于测定上限，在甲减时显著低于测定上限。在临床方面，即使实验室检查明显异常，大多数患者仅有轻微症状，意味着甲状腺激素水平急剧变化的同时，患者的甲状腺功能仍暂时处于正常。随后如果未经适当的处理，患者可能会出现甲状腺功能异常引起的严重症状。临床或亚临床甲状腺毒症通常是患者的首发表现，随后其甲状腺功能通常会转归为正常状态，再经数周或数月后进展至甲减。另一部分患者以临床或亚临床甲减为首发表现，可为一过性或永久性。患者自接受ICPi治疗直至出现甲状腺功能异常的时间通常较短（常在数周之内），并且可在接受单次ICPi治疗后发生。在ICPi相关甲状腺功能异常的病例系列中，自接受ICPi治疗至出现甲状腺功能异常的中位时间在18-123天。另有报道患者自接受ICPi治疗直至出现甲状腺功能异常的时间最早在治疗后7日发生，最晚在治疗后3年发生。
Lee等人对45例单中心ICPi相关甲状腺功能异常的患者进行了回顾性研究，纳入患者均接受了抗PD-1药物nivolumab或pembrolizumab治疗或抗PD-1药物nivolumab联合抗CTLA-4药物ipilimumab治疗，该研究主要对其自然病程进行分析。在78%（35/45）的患者以甲状腺毒症为首发表现，22%（10/45）的患者以甲减为首发表现。在35例以甲状腺毒症为首发表现的患者中，80%（28/35）的患者随后进展为甲减。在以甲状腺毒症为首发表现的患者中，接受ipilimumab联合nivolumab治疗的患者发生甲亢的中位时间为21天（7-64天），单用抗PD-1治疗的患者发生甲亢的中位时间为47天（14-447天）。以甲减为首发表现的患者发病时间长于以甲状腺毒症为首发表现的患者，接受ipilimumab联合nivolumab治疗的患者发生甲减的中位时间为63天（24-141天），单用抗PD-1治疗的患者发生甲减的中位时间为70天（27-475天）。有四项研究对ICPi相关甲状腺毒症从发病至缓解或转归为甲减的时间进行了分析，结果显示中位时间在4-7周。基于以上发现，甲减的发病时间长于甲状腺毒症的发病时间，且甲状腺毒症可转归为甲减，因此有理由推断破坏性甲状腺炎是ICPi相关甲状腺功能异常的潜在原因。
许多其他研究也同样发现患者接受ICPi治疗后发生甲状腺功能异常的过程为临床或亚临床甲亢进展为甲减或甲状腺功能正常。De Filette等人对99例接受抗PD-1药物pembrolizumab治疗的黑色素瘤患者的研究发现，17例（17.2%）患者在研究期间出现甲状腺功能异常。其中12例（12.1%）患者出现甲状腺毒症（1级3例，2级8例，3级1例），12例患者中的9例由甲状腺毒症进展为甲减。另外6例（6.2%）患者单独发生甲减，在发生甲减的15例患者中，1级为3例，2级为12例。值得注意的是，99例患者中有76例（76.8%）联合抗CTLA-4药物治疗，在发生甲状腺功能异常的17例患者中，15例（88.2%）患者同时联合抗CTLA-4药物ipilimumab进行治疗。
ICPi治疗引起的临床甲减需要左甲状腺素替代治疗，以下研究中对于临床甲减的患者使用左甲状腺素治疗的情况如下：12/12，10/15，10/10，8/10，7/10，6/6，3/5。
ICPi相关Graves病
如前所述，大多数ICPi相关甲状腺毒症可能是由于破坏性甲状腺炎引起甲状腺激素释放入血所致。持续刺激内源性甲状腺激素产生的ICPi相关Graves病较为罕见但仍有报道，已报道两例抗CTLA-4治疗引起的Graves病患者。Azmat等人描述了一位67岁男性恶性黑色素瘤患者在接受抗CTLA-4药物ipilimumab治疗第二个疗程后发生Graves病，生化检查表现为TSH降低，FT3升高，FT4升高，促甲状腺激素结合抑制性免疫球蛋白（thyroid stimulating immunoglobulin，TSI）升高，I123扫描显示甲状腺在6小时和24小时的摄碘率弥漫均匀升高，符合Graves病的特征。该患者随后使用抗甲状腺药物甲巯咪唑进行治疗，FT3和FT4水平恢复正常后，再次接受抗CTLA-4治疗。该患者最终接受了左颈部黑色素瘤转移灶切除术以及甲状腺全切术，术后病理结果显示甲状腺结节性乳头状增生，符合Graves病的特征。Gan等人描述了一位55岁男性恶性黑色素瘤患者在接受抗CTLA-4药物tremelimumab治疗8年后，出现持续数月的体重下降，生化检查表现为TSH降低，FT3升高，FT4升高，抗甲状腺过氧化物酶抗体（antithyroperoxidaseantibody, TPOAb）升高，促甲状腺激素受体抗体（antithyrotropinreceptor antibody, TRAb）升高，该患者随后使用卡比马唑和左甲状腺素治疗（阻断与替代疗法）12个月，停药后甲状腺功能恢复正常，继续使用tremelimumab进行治疗。此外，还有一位接受抗CTLA-4药物ipilimumab治疗后发生Graves眼病的女性患者，该患者在使用ipilimumab治疗4年后出现甲亢。
ICPi相关原发性甲状腺功能异常的
病理生理学
CTLA-4是自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease, AITD）的主要易感基因，包括Graves病和桥本氏甲状腺炎，而这些基因多态性在ICPi相关甲状腺功能异常中发挥的作用尚不清楚。
有两项研究通过流式细胞仪来检查ICPi相关甲状腺功能异常患者中免疫细胞群。Delivanis等人在一下三组人群进行流式细胞分析：健康志愿者、自身免疫性甲状腺炎患者、抗PD-1药物pembrolizumab引起的甲状腺炎患者。研究发现在pembrolizumab相关甲状腺炎患者中具有更多的CD56+CD16+自然杀伤细胞，以及CD14+ CD16+单核细胞表面HLA DR表达增加。该研究同样比较了三组人群外周血T细胞的PD-1水平，结果显示pembrolizumab相关甲状腺炎患者T细胞表面未检测到PD-1，而在健康志愿者和自身免疫性甲状腺炎患者中PD-1在T细胞的表达接近。以上研究结果提示，pembrolizumab相关甲状腺炎患者中免疫介导甲状腺功能障碍的机制与自身免疫性甲状腺炎患者不同。
Torimoto等人对一位抗PD-1药物nivolumab引起的甲减患者的外周血淋巴细胞进行流式细胞分析。研究结果显示，患者血液样本中的卵泡辅助性T细胞（follicular helper T-cell, Tfh）百分比在nivolumab治疗前后出现明显变化，从基线时的0.9%增加至nivolumab治疗后2周时的3.1%，而在nivolumab停药4个月后Tfh细胞百分比下降至1.2%。基线时，患者甲状腺功能正常，TPOAb以及TgAb阳性。使用nivolumab治疗后，两种抗体滴度增加并出现甲减，需要长期左甲状腺素治疗，且超声检查显示，甲状腺呈低回声并出现萎缩。Tfh细胞表达的PD-1在B细胞的成熟、活化以及抗体产生等方面均发挥重要作用。Torimoto等人认为抗PD-1治疗通过抑制Tfh细胞中PD-1/PD-L1抑制性信号通路，进而增强了Tfh细胞的增殖，导致甲减的发生。而在AITD患者中发现循环中的Tfh细胞百分比升高与Graves病和桥本氏甲状腺炎患者中TPOAb、TgAb、TRAb的升高相关，也证实了Torimoto等人的假说。
甲状腺自身抗体
作为ICPi相关原发性甲状腺功能异常的
潜在生化标志物
TPOAb、TgAb
研究发现一般人群中TPOAb、TgAb滴度升高的发生率在10.4%-18.8%，且女性的发生率是男性的两倍或更高。在许多ICPi相关甲状腺功能异常的病例中发现TPOAb、TgAb滴度升高，而目前尚不清楚甲状腺自身抗体与ICPi相关甲状腺功能异常的发生是否存在因果关系，以及基线时甲状腺自身抗体升高是否增加ICPi相关甲状腺功能异常的发生风险。已在多例ICPi相关甲状腺功能异常患者中发现，当出现甲状腺功能异常时，其甲状腺自身抗体滴度并未升高，提示TPOAb、TgAb并不是ICPi相关甲状腺功能异常发生的必要因素，ICPi相关甲状腺功能异常的发病机制可能并不涉及甲状腺自身抗体，或其他未能检测的甲状腺自身抗体参与其发病机制。TPOAb、TgAb升高可能出现在基线之前或ICPi药物治疗后，而即使ICPi药物治疗后甲状腺自身抗体升高也未必一定发生甲状腺功能异常。甲状腺自身抗体升高的机制可能是由于破坏性甲状腺炎引起甲状腺抗原暴露，进而发生体液免疫应答的结果。
基线TPOAb、TgAb升高可能是发生ICPi相关甲状腺功能异常的危险因素，但仍需更多研究加以证实。Maekura等人对TPOAb、TgAb在抗PD-1药物nivolumab相关甲减中的预测价值进行了研究。该研究纳入53例非小细胞肺癌患者，测定基线时TPOAb、TgAb水平。结果发现9例患者基线TPOAb呈阳性，其中4例（4/9，44%）患者出现ICPi相关甲减；而在44例基线TPOAb呈阴性患者中，只有1例（1/44，2%）发生ICPi相关甲减。基线时发现9例患者TgAb呈阳性，其中5例（5/9，56%）发生ICPi相关甲减；而44例基线TgAb呈阴性患者并未发生ICPi相关甲减。
Osorio等人在另一项纳入48例黑色素瘤患者的研究中测定其基线时以及抗PD-1药物pembrolizumab治疗期间TPOAb、TgAb的水平，测定时间为第一疗程前、第二疗程前，以及此后每两疗程后。甲状腺功能异常的定义为至少连续两次TSH异常，并最终需要治疗。研究结果显示11例患者（11/48，23%）TPOAb或TgAb呈阳性，其中4例患者基线时TPOAb或TgAb呈阳性，7例患者在pembrolizumab治疗后TPOAb或TgAb转为阳性。此外，10例发生甲状腺功能异常的患者中有8例TPOAb或TgAb呈阳性，而38例未发生甲状腺功能异常的患者中只有3例TPOAb或TgAb呈阳性（80% vs 8%，P<0.0001）。该研究结果提示，ICPi治疗后甲状腺自身抗体阳性与ICPi相关甲状腺功能异常的发生存在相关性。然而，由于对ICPi疗法的监测已常规纳入TSH与FT4，因此另行测定患者治疗后甲状腺自身抗体水平在增加经济成本的同时并不能提高ICPi相关甲状腺功能异常的诊断率。
TRAb
TRAb，包括TSI和促甲状腺激素结合抑制性免疫球蛋白，已在一些ICPi相关甲状腺功能异常的病例研究中进行测定，大多数受试者结果呈阴性。只在一个病例系列中发现在甲状腺功能异常初期，高TSI的发生率较高（5/8，63%），但值得注意的是，TSI仅为轻度升高，且没有患者发生甲亢。该研究结果提示，在一些ICPi相关甲状腺功能异常患者中，可能出现破坏性甲状腺炎与Graves病共存，而破坏性甲状腺炎引起的甲减可能掩盖TSI对甲状腺的刺激作用。
ICPi相关原发性甲状腺功能异常的
临床表现与生化特征
甲状腺毒症
ICPi相关甲状腺毒症症状通常较为轻微且缺乏特异性。乏力、体重下降、心悸是已报告ICPi相关甲状腺毒症病例中最常见的症状。此外，甲状腺毒症的其他临床表现包括怕热、颤抖、震颤、焦虑、排便次数增加。体格检查可见心动过速、高皮温、眼睑迟滞、深肌腱反射活跃。偶见心房颤动，特别在老年患者中。大多数ICPi相关甲状腺毒症患者为轻度或中度（1级、2级），在一项纳入37项RCT研究的荟萃分析中，7531例接受ICPi治疗的患者中甲状腺毒症的发生率为3.6%，只有7例发生3级或以上的甲亢，发生率为0.10%。ICPi引起严重的甲状腺毒症进而导致甲状腺危象的情况较为罕见，通常甲状腺危象临床表现为高热和休克。
甲减
与ICPi相关甲状腺毒症相似，ICPi相关甲减的症状同样轻微且缺乏特异性。乏力、体重增加是已报告的ICPi相关甲减患者中最常见的症状。甲减的其他临床表现为怕冷、便秘、皮肤干燥。体格检查可见心动过缓、皮肤干燥粗糙、面部浮肿、眶周水肿、舌肿胀、深肌腱反射迟钝。大多数ICPi相关甲减患者为轻度或中度（1级、2级），在一项纳入38项RCT研究的荟萃分析中，7551例接受ICPi治疗的患者中甲减的发生率为1.9%，只有9例发生3级或以上的甲减，发生率为0.12%。此外，已有报道ICPi相关甲减病例未经治疗，可出现粘液性水肿昏迷，表现为精神状态下降和低体温。
ICPi相关原发性甲状腺功能异常的
临床管理
鉴于ICPi相关甲状腺功能异常的发病率较高，且疾病发展速度之快，因此我们建议定期进行甲状腺功能测定。具体而言，我们建议在ICPi治疗前测定基线TSH和FT4，以及每次输注前测定TSH和FT4，至少测定5个疗程。此外，由于甲状腺功能异常的症状（如疲劳、排便次数改变）常为非特异性，易与恶性肿瘤的症状重叠，因此我们建议在所有接受ICPi治疗的患者中，或所有在接受ICPi治疗后出现上述症状的或者中测定TSH和FT4。
值得注意的是，区分原发性甲减和继发性（中枢性）甲减是十分重要的，因为当出现中枢性甲减时应考虑到垂体炎的可能性，并进一步评估垂体-其他靶腺轴是否存在功能障碍，特别是中枢性肾上腺皮质功能不全。如若不及时干预，未经治疗的肾上腺皮质功能不全可能会危及生命。此外，对于同时发生甲减和肾上腺功能不全的患者，应在甲状腺激素替代治疗前进行肾上腺皮质激素替代治疗，因为对于未经治疗的肾上腺皮质功能不全患者，直接进行甲状腺激素替代治疗可能会诱发肾上腺危象。原发性甲减的特征是TSH升高、FT4降低，而中枢性甲减的特征是FT4降低，但TSH同样降低或在正常范围。
甲状腺毒症
临床甲状腺毒症的典型特征为TSH降低、FT4升高，而亚临床“甲亢”的特征为TSH降低，但FT4在正常范围。值得注意的是，TSH降低而FT4在正常范围同样为中枢性甲减的特征，应与垂体炎引起的垂体前叶功能不全进行鉴别。在这种情况下，应更深入了解患者的临床特征，若怀疑为亚临床“甲亢”，应评估其T3水平是否升高；若怀疑为垂体炎引起的中枢性甲减，应评估其肾上腺皮质激素以了解是否发生肾上腺皮质功能不全。
大多数病例都是轻度临床甲状腺毒症，可进行对症治疗。β-受体阻滞剂（例如，口服普萘洛尔10mg-30mg，一日三次；或当脉率>100次/分，口服阿替洛尔25mg-50mg，每日一次）可用于由β肾上腺素能受体介导的症状，如心动过速、心悸、震颤、焦虑、怕热等症状，当甲状腺毒症缓解后可停药。目前尚无关于皮质类固醇激素对ICPi相关甲状腺功能异常影响的系统研究。根据我们的经验，不推荐常规大剂量皮质类固醇激素用于ICPi相关甲状腺毒症的治疗，但对于严重甲亢患者或合并有心血管并发症的老年患者，可以考虑系统应用大剂量皮质醇类固醇激素。我们不应使用抗甲状腺药物来治疗ICPi相关甲状腺毒症，因ICPi相关甲状腺毒症的病因是甲状腺炎，而非甲状腺激素合成增多。对于ICPi相关甲状腺毒症患者，我们推荐每2-3周连续监测TSH和FT4，因ICPi相关甲状腺毒症可迅速进展至甲减，曾报道2例因接受抗PD-1药物nivolumab治疗引起甲状腺功能异常的患者，其TSH水平在4周内从正常范围上升至>50。
甲减
临床中甲减的典型特征是TSH升高、FT4降低，亚临床甲减的典型特征是TSH升高而FT4在正常范围。当患者出现ICPi相关甲减时，对于没有心血管疾病史的年轻患者，我们建议左甲状腺素以0.8µg/kg的起始剂量进行替代治疗。对于TSH≥10mIU/L的亚临床甲减患者，我们同样建议左甲状腺素替代治疗。此外，我们建议在左甲状腺素替代治疗4-6周后复查TSH和FT4，并根据结果调整左甲状腺素剂量。对于已知患有冠心病的患者，我们建议以低起始剂量（12.5-25 µg，每日一次）进行左甲状腺素替代治疗，并在服药4-6周后复查TSH和FT4，根据检查结果和症状调整左甲状腺素剂量。因老年患者（大于65岁）在左甲状腺素过度替代时更易出现严重的副作用，包括心房颤动、骨质疏松性骨折，且与年轻患者相比，老年患者中更小剂量的左甲状腺素便可使TSH达标，老年患者TSH正常值范围也更高，因此对于老年患者，应以低起始剂量进行左甲状腺素替代治疗，并更加频繁地监测甲状腺功能，将TSH水平控制在4-6mIU/L。
既往甲减
对于正在接受ICPi治疗的既往甲减患者，应继续密切监测其甲状腺功能，因为在ICPi治疗后甲状腺激素替代治疗的剂量可能会发生变化。一项纳入3例既往甲减患者的研究表明，排除结肠炎以及药物引起的肝脏代谢速度增加等原因，患者在接受抗PD-1药物pembrolizumab治疗后出现严重的甲减，需要既往两倍剂量的左甲状腺素进行替代治疗。另有两项研究也同样发现既往甲减患者在接受ICPi治疗后需要增加左甲状腺素替代治疗剂量。此外，既往甲减的患者中仍有可能在接受ICPi治疗后出现短暂的甲状腺毒症。
甲状腺自身抗体和甲状腺成像
由于绝大多数ICPi相关甲状腺毒症患者能够自行缓解或最终转归为甲减，且并非为Graves病，因此常规测定的甲状腺自身抗体尚未证明具有意义，包括TPOAb、TgAb、TRAb（TSI和促甲状腺激素结合抑制性免疫球蛋白）。而甲状腺成像价值同样有限。甲状腺超声可见与甲状腺炎一致或不一致的特征，如不均匀回声或弥漫性低回声。放射性碘或锝-99m摄取率通常降低，符合甲状腺炎的特征。然而，许多患者在接受增强CT检查时使用含碘造影剂，接触碘造影剂可降低放射性碘的摄取，进而降低甲状腺放射性碘摄取试验的可靠性。
测定TSI并在至少1个月内没有碘暴露的基础上结合放射性碘试验，可有助于疑似Graves病的ICPi相关甲状腺毒症患者的正确诊断，例如存在甲状腺肿大、Graves眼病、持续性甲状腺毒症的患者。
18-氟正电子发射计算机断层扫描（18FDG-PET/CT）在ICPi相关甲状腺功能异常患者中可表现为18FDG的摄取率呈弥漫性增加，符合甲状腺炎的特征。这一发现可能是甲状腺功能异常的早期征象，因此我们建议所有甲状腺18FDG摄取率呈弥漫增加的患者测定TSH和FT4水平。
甲状腺功能异常时的ICPi是否继续治疗？
ICPi有道的甲状腺炎是否应用激素？
在以往报道的绝大多数ICPi相关甲状腺功能异常病例中，ICPi治疗会继续进行。在适当的监测和治疗下，ICPi相关甲状腺功能异常是可控的，因此ICPi治疗在大多数轻至中度甲状腺功能异常的患者中可继续进行。目前尚未有关于高剂量皮质类固醇激素对ICPi相关甲状腺疾病影响的研究，因此不建议在ICPi相关甲状腺功能异常患者中常规应用高剂量皮质类固醇激素。
ICPis和内分泌疾病系列
PART III
免疫检查点抑制剂和垂体炎
2019
内容：
关键要点和概述
发病率和流行病学
病理生理学
临床，生化和影像学表现
临床管理
ICPi是否继续治疗
有关ICPi相关垂体炎
关键要点
垂体炎是与ICPi治疗相关的最常见的内分泌IRA之一，尤其是ipilimumab（伊匹单抗）。
ICPi相关的垂体炎通常在ICPi开始后数周至数月内发生。
ICPi相关性垂体炎的症状和体征可能是非特异性的，最常见的是头痛和疲劳。
ICPi相关性垂体炎的主要临床影响是一种或多种垂体激素的缺乏。在ICPi相关的垂体炎中观察到的最常见的垂体前叶激素缺乏是TSH（中枢性甲状腺功能减退症）、ACTH（中枢性肾上腺皮质功能不全）和FSH和LH（低促性腺激素性性腺功能减退症）的缺乏。GH缺乏和泌乳素水平异常（如果出现异常，通常是降低）相对不太常见，但也可以看到。尿崩症（DI）极为罕见。
来自ICPi的中枢性甲状腺功能减退症和低促性腺激素性性腺功能减退症可能是短暂的，这些激素轴的垂体功能可能会自发恢复。在大多数情况下，ICPi相关的中枢性肾上腺皮质功能不全似乎是永久性的。
在影像检查中，大多数与ICPi相关的垂体炎病例中可以发现轻度至中度的弥漫性垂体增大，并且是敏感的和特异性的垂体炎征兆。垂体增大通常在几周内消退。占位效应（例如压迫视交叉）很少见。
治疗包括支持治疗，以及左旋甲状腺素，皮质类固醇和雌激素/睾酮等激素的替代治疗，这取决于垂体激素缺乏情况。
概述
垂体炎是是一种罕见的疾病，可以根据病因分类为原发性或继发性，并基于组织病理学分为淋巴细胞性、肉芽肿性、黄瘤病性、浆细胞性（IgG4相关性）或混合性等。关于病因学，原发性垂体炎是指垂体孤立性的炎症（仅影响水体）；与此相对应的，继发性垂体炎描述的情况是与全身性疾病（如结节病，肉芽肿伴多血管炎，血色素沉着症，淀粉样变性或组织细胞增多症）、感染（如肺结核，梅毒或真菌感染）相关的垂体炎；另外可包括药物性（如免疫调节药物，包括ICPi剂）。
垂体炎的组织病理学，可见垂体中某些细胞类型的特征性浸润来。
淋巴细胞性垂体炎的特征在于垂体的弥漫性淋巴细胞浸润。
肉芽肿性垂体炎的特征在于组织细胞和巨细胞浸润垂体，形成肉芽肿。
黄瘤性垂体炎的特征在于泡沫性组织细胞（富含脂质的巨噬细胞）浸润垂体。
浆细胞（IgG4相关）垂体炎（Plasmacytic or IgG4-related hypophysitis）的特征在于垂体的IgG4阳性浆细胞浸润。
淋巴细胞性垂体炎是最常见的垂体炎形式，主要影响女性。它与妊娠有关，通常发生在妊娠晚期或产后期。另外，在20-50％的病例中，淋巴细胞性垂体炎也可能与自身免疫性疾病有关。
垂体炎可导致垂体功能障碍，尤其是垂体前叶（腺垂体），引起垂体前叶产生的一种或多种激素缺乏。中枢性肾上腺皮质功能不全和中枢性甲状腺功能减退症是临床上最需要关注的两种情况；特别是中枢性肾上腺皮质功能不全，如果未及时发现和治疗，可能会因皮质醇缺乏而导致危及生命的肾上腺危象。垂体炎是与ICPi治疗相关的最常见的内分泌irAE之一，具体而言，是伊匹单抗（ipilimumab）相关的最常见的内分泌irAE。
ICPi相关性垂体炎的
发病率和流行病学
一项涉及ICPi治疗的34项研究的荟萃分析中涉及作为irAE的垂体炎，该荟萃分析的6472例患者出现85例垂体炎，其中34例为3级或更高（占总病例的0.5％）irAE（具体分级见ICPi相关AE的概述）。总体而言，联合ipilimumab-nivolumab（伊匹单抗-纳武单抗）治疗组的垂体炎发生率最高（6.4％），抗-CTLA-4治疗组为3.2％，抗-PD-1治疗组为0.4％，抗-PD-L1组为<0.1％（图4）。
图4 不同ICPi方案诱发甲功异常和垂体炎的发生率
抗-CTLA-4联合抗-PD-1治疗患者甲状腺功能异常的发生率最高。在单药治疗组中，抗PD-1单药治疗的甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的发生率高于抗-CTLA-4或抗PD-L1单药治疗。另一方面，与抗PD-1或抗PD-L1单一疗法相比，抗-CTLA-4单一疗法的垂体炎的发生率更高。
JAMA Oncol. 2018;4(2):173–182.
在晚期黑色素瘤研究中报告的药物特异性效应Meta分析模型发现：
联合ipilimumab-nivolumab（伊匹单抗-纳武单抗）治疗的预测低垂体炎发生率为8.0％（95％CI，5.9％-10.8％）
使用抗-CTLA-4治疗为3.8％（95％CI，2.7％-5.2％）
使用抗PD-1治疗为1.1％（95％CI，0.8％至1.6％）。
与接受ipilimumab治疗的患者相比，接受抗PD-1治疗的患者发生垂体炎的可能性显著降低（OR，0.29; 95％CI，0.18~0.49，P <0.001）；相反，接受联合治疗的患者更容易出现垂体炎（OR，2.2; 95％CI，1.39至3.60，P = 0.001）。另有几项大型回顾性研究报道，伊匹单抗（ipilimumab）相关性垂体炎的发病率较高，从9％到13％不等（154-156）;这可能反映出激素监测的差异或对这种疾病的认识提高。
据报道，ICPi相关的垂体炎在男性中发病率较高。Caturegli等回顾128例因抗CTLA-4治疗引起的垂体炎，并发现男女比例接近4：1。这一现象与淋巴细胞性垂体炎相反，淋巴细胞性垂体炎在女性中更为常见（男女比例通常为1：3）。ICPi治疗（特别是ipilimumab）经常用于黑色素瘤，而男性黑素瘤的发生率高于女性，因此导致ICPi相关性垂体炎的男性病例数量可能更为突出；然而，即使将这一点纳入考虑（校正后），男性中ICPi相关的垂体炎的发生率似乎仍然较高。在报告垂体炎的ICPi治疗黑色素瘤的男性和女性的最大病例系列中，其中一项男性发生率为15％，而女性为4%（p=0.02; OR, 4.73; 95%CI, 1.27-30.79）；另一项研究中，男性为16%，女性为9％。
ICPi相关性垂体炎的
病理生理学
发病机制
ICPi相关性垂体炎的确切发病机制尚不清楚。体外研究和小鼠模型中的研究显示在伊匹单抗（ipilimumab）相关的垂体炎可激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）和补体途径的潜在作用。Iwama等人通过向小鼠中重复注射抗-CTLA-4 mAb，产生了抗-CTLA-4相关性垂体炎的鼠模型。垂体病理学显示浸润有造血单核细胞，主要由CD45+淋巴细胞组成。此外，接受抗-CTLA-4抗体的小鼠可产生针对垂体前叶的抗体，这些抗体在抗-CTLA-4治疗之前不存在，这表明抗-CTLA-4注射可诱导针对垂体前叶的细胞免疫和体液免疫应答。进一步的研究表明，CTLA-4在鼠和人垂体腺中都有表达，主要是在垂体促甲状腺激素细胞和泌乳素细胞中。小鼠中的抗-CTLA-4注射导致2型超敏反应，其中经典补体途径被激活，导致补体沉积在促甲状腺激素细胞和泌乳素分泌细胞。尽管没有显示抗CTLA-4抗体与垂体细胞上CTLA-4抗原结合的直接证据，但这些发现提供了对ICPi相关性垂体炎的潜在机制。值得注意的是，人类ACTH缺乏是ICPi相关性垂体炎的最常见临床表现之一；而上述该小鼠模型中，尚不清楚为什么促皮质激素未受影响。抗CTLA-4抗体的垂体反应可能因不同物种而异。此外，2型超敏反应可能只是介导抗CTLA-4诱导的垂体炎的多种病理生理机制之一。
有趣的是，不同的ICPi药物可能涉及不同的IgG亚型，而这一差异也可能在特定的ICPi药物的致垂体炎风险中发挥不同的作用。Ipilimumab，durvalumab，atezolizumab和avelumab属于IgG1亚类; tremelimumab（抗-CTLA-4 mAb）属于IgG2亚类;和nivolumab和pembrolizumab属于IgG4亚类（表1）。
表1 FDA已批准的ICPi治疗药物的特征
a.ipilimumab和nivolumab的组合被批准用于治疗不可切除或转移性黑素瘤。
b.在90分钟内静脉注射10mg/kg剂量的Ipilimumab被批准用于黑素瘤的辅助治疗。
c.ipilimumab和nivolumab的组合被批准用于治疗先前未治疗的晚期中低风险肾细胞癌。
d.Nivolumab被批准用于黑素瘤的辅助治疗。
e.Pembrolizumab被批准用于治疗非小细胞肺癌，作为单一药剂或与卡铂和培美曲塞联合使用。
每个IgG亚型在激活ADCC和经典补体途径中具有不同的相对效力。与IgG2和IgG4亚型相比，IgG1对触发ADCC具有相对更强的作用，并且可以激活经典补体途径。IgG2（常用ICPi并未涉及）在激活ADCC和经典补体途径中的效力均低于IgG1。IgG4激活ADCC的效力低于IgG1，并且不能激活经典补体途径。伊匹单抗（ipilimumab）基于IgG1并且因此能够激活ADCC和经典补体途径，这可能潜在地促成ipilimumab导致的垂体炎发生率高于与其他ICPi治疗。已发现PD-L1在各种人垂体肿瘤中表达，但PD-L1，PD-L2和/或PD-1是否在正常人垂体组织中表达仍不清楚。值得注意的是，durvalumab和atezolizumab的Fc区已被修饰，使得这些试剂均不诱导ADCC或补体依赖性细胞毒性。
Iwama等人的研究发现，使用ipilimumab治疗发生垂体炎的7例患者存在抗垂体抗体，而13例治疗后未发生垂体炎的患者为发现抗垂体抗体。这些抗垂体抗体在基线时（未使用伊匹单抗）均为阴性。进一步的研究表明，垂体抗体主要识别垂体中的促甲状腺细胞；在部分病例抗体还可识别促肾上腺皮质激素细胞和促性腺激素细胞。抗垂体抗体是否在ICPi相关性垂体炎的发病机制、预测或预后中发挥作用仍不十分清楚。
因为大多数CTLA-4基因多态性不改变CTLA-4蛋白的氨基酸序列（图3），所以预期这些多态性不会改变抗-CTLA-4抗体对CTLA-4的结合亲和力。相反，多态性可能改变CTLA-4的表达水平，这可能影响CTLA-4抗体的功效，使患者或多或少地倾向于容易发生CTLA-4阻断诱导的垂体炎。ICPi相关性垂体炎应存在其他未知机制。
图3 可能与自身免疫性内分泌病相关
CTLA-4 SNP近似位置
SNP存在于编码区和非编码区中。大多数SNP发生在非翻译区。CTLA-4基因有四个外显子，用方框表示。蓝框代表翻译区域。
病理
ICPi相关性垂体炎的病理学并未充分研究，目前没有ICPi相关性垂体炎患者进行垂体活检。而以往淋巴细胞性垂体炎的病理学研究相对彻底，其主要病理特征是垂体浸润淋巴细胞。在淋巴细胞性垂体炎患者的免疫组化中，可以在垂体中观察到T细胞和B细胞。ICPi相关的垂体炎是否存在类似的发现仍有待确定。
Caturegli等对一位ICPi相关性垂体炎病史患者去世后进行了尸检，第一次获得垂体病理学。该患者是一名79岁女性，在接受三次tremelimumab治疗后出现中枢性肾上腺皮质功能不全和中枢性甲状腺功能减退症。MRI扫描证实脑垂体增大支持垂体炎。其死亡距离首次服用tremelimumab约15个月。尸检显示，由于广泛坏死，其垂体前叶几乎完全破坏。垂体内两个孤立区域显示出一些内分泌细胞，主要是生长激素细胞，少数泌乳素细胞和促肾上腺皮质激素细胞，未见促性腺激素细胞和促甲状腺激素细胞。垂体后叶是正常的。
ICPi相关性垂体炎的
临床，生化和影像学表现
表3总结了目前为止ipilimumab相关性垂体炎的四个最大纵向队列的关键临床、生物化学和影像学表现的结果。
表3 Ipilimumab相关性垂体炎的纵向队列总结
a.接受ipilimumab的患者的真实数量范围为87至131。
b.未报道总队列中男性和女性的数量。
c.此处列出的总数部分病例未纳入，因为某些研究未报告所研究队列中的男性和女性人数。
d.报告了肾上腺、甲状腺和性腺轴的垂体功能恢复的患者数量；垂体激素功能障碍患者的总数量没有明确说明。
e.在随后的文章中记录或更新了结果。
f.在7/7例诊断为垂体炎患者，在40 d内进行了影像复查，观察到了影像上的恢复。
g.4名患者在研究结束前没有重复影像学检查。中位数（影像）缓解时间为15周（范围2-27周）。在垂体增大缓解的11例患者中，有6例在确定垂体增大后3-8周进行早期MRI复查，并未显示垂体增大的消退。
部分资料源于：Pituitary. 2016;19(1):82–92 (164)
临床表现
ICPi相关性垂体炎的症状通常是非特异性的。头痛和疲劳是最常见的症状。其他症状可能包括恶心、食欲减退、头晕、性欲减退、怕冷、潮热和体重减轻。与其他形式的自身免疫性垂体炎如淋巴细胞性垂体炎不同，由于占位效应引起的症状（如由于扩大的垂体压迫视交叉引起的视野缺陷）在ICPi相关的垂体炎中非常少见（目前的报道中导致尿崩的非常罕见），可能是由于垂体肿大程度相对轻微，并较少累积神经垂体或下丘脑。Ipilimumab相关的垂体炎通常在ipilimumab起始治疗后约2至3个月出现，最长的报道可在ipilimumab启动后19个月出现。
生化结果
ICPi相关性垂体炎的诊断基于生化和影像检查结果。ICPi相关的垂体炎常见一种或多种垂体激素缺乏的生化证据。中枢性甲状腺功能减退症、中枢性肾上腺皮质功能不全和低促性腺激素性性腺功能减退症是抗CTLA-4相关性垂体炎中最常见的垂体功能异常，超过80％的患者会出现。以下是各激素轴的情况。
甲状腺轴
中枢性甲状腺功能减退症是ICPi相关性垂体炎中最常见的垂体前叶激素缺乏之一。中枢性甲状腺功能减退的生化特征是，FT4低或处于正常低限，而同时TSH也降低或不适当的处于正常范围。Faje等人发现在诊断ICPi相关的垂体炎和相关症状出现之前，TSH水平就有下降的趋势。值得注意的是，非甲状腺病态综合征（nonthyroidal illness syndrome，NTIS；也称为正常甲状腺病态综合征，euthyroid sick syndrome，ESS）也可能会出现类似的甲状腺功能结果。NTIS的典型特征是血清T3逐渐下降，而如果基础疾病没有改善，也可以见血清T4和TSH的降低。临床中需要仔细权衡临床情况，并在开始ICPi治疗之前获得基线甲功情况可能会有所帮助。
肾上腺轴
中枢性肾上腺皮质功能不全在ICPi相关的垂体炎中也常见。需要强调的是，由于中枢性肾上腺皮质功能不全的表现显著，而且不能及时诊断并迅速开始皮质类固醇激素治疗，可能会危及生命，因此，ICPi相关的垂体炎更容易在此类病人中得到诊断。肾上腺危象的征象包括低血压、电解质紊乱（尤其是低钠血症）和脱水，应立即治疗。中枢性肾上腺皮质功能不全的低钠血症通常是由抗利尿激素（ADH）分泌增加介导的，并导致水潴留和血浆钠浓度降低。继发于ACTH和皮质醇降低的CRH增加是导致ADH分泌增加的直接原因。
中枢性肾上腺皮质功能不全的生化特征通常是，皮质醇降低或处于正常低限，而同时ACTH降低或不恰当的处于正常范围。在临床中需要注意，ACTH和皮质醇水平具有昼夜节律，在解释ACTH和皮质醇时需要进行相应的解释；ACTH和皮质醇水平在通常情况下于清晨达到峰值，因此清晨水平（即0800时）可能是最有帮助的（以往内容中强调过，怀疑肾上腺皮质功能减退时，0800的值最有价值；怀疑库欣时，0000最有价值）。
在诊断上促肾上腺皮质素（ACTH，cosyntropin）兴奋试验可能有所帮助。但需要强调，ACTH兴奋试验直接原理主要用于判断肾上腺本身的分泌功能，对于中枢性肾上腺皮质功能减退而言，如果持续时间较长，双侧肾上腺会萎缩，在进行ACTH兴奋试验时会表现得皮质醇分泌相对不足；但如果中枢性肾上腺皮质功能减退持续时间不长，则双侧肾上腺对ACTH刺激会表现为正常升高。由于ICPi相关的中枢性肾上腺皮质功能不全在诊断是可能时间不会太长，因此推测这一兴奋试验的价值有限。另外，在疑似ICPi相关垂体炎的病例中，ACTH兴奋试验不能用于鉴别原发性肾上腺皮质功能减退，这也限制了该试验的应用价值。临床需要权衡表现和各种生化指标，并确定是否进行经验性的糖皮质激素治疗或替代。无论如何谨慎密切的观察都是必须的。
另外，ICPi治疗过程中经常会由于其他原因的irAEs而应用糖皮质激素治疗（如免疫相关性肺炎等），并且剂量可能较大，此外源性糖皮质激素可以抑制CRH和ACTH，并导致内源性皮质醇的降低且不能被ACTH兴奋。这些患者如出现疑似或确诊的ICPi相关垂体炎，是无法与糖皮质激素应用所导致的生化谱进行鉴别的，也不应再行相关的兴奋试验。这些患者需要注意不应突然中断糖皮质激素，而可逐渐减量至生理量。此时，在试图停用糖皮质激素之前，进行下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的判断。
ACTH兴奋试验的方法可见公众号内以前的内容：
另外，ICPi相关垂体炎和ICPi相关原发性肾上腺功能减退的鉴别可见近期公众号的内容。
性腺轴
ICPi相关垂体炎中，低促性腺激素性性腺功能减退症常见，并且在生物化学上表现为FSH和/或LH降低或不恰当的处于正常范围（相对于睾酮或雌激素）。在男性中，睾酮水平较低；由于睾酮水平有昼夜节律且早晨处于峰值，建议检测清晨总睾酮水平（即0800-1000之间）。在绝经前妇女中，雌二醇水平低并表现为低促性腺激素性性腺功能减退；在绝经后妇女中，FSH和LH低或未明显升高均提示低促性腺激素性性腺机能减退。需要注意的是，FSH和LH在某些疾病状态下也会暂时性降低，因此需要注意合并的疾病状态，并设法解释下丘脑-垂体-性腺轴的功能。
GH轴
ICPi相关性垂体炎中GH缺乏的患病率尚不清楚。这可能是由于两个因素：
（1）GH缺乏症的GH替代治疗在活动性恶性肿瘤的治疗中是禁忌的，
（2）GH缺乏时IGF-1水平可能较低或在参考范围内，需要进行兴奋试验来确认。这些试验有胰岛素耐量试验（ITT）、精氨酸-GH释放激素刺激试验（GHRH无药，常单用精氨酸刺激试验）、或胰高血糖素刺激试验。在恶性疾病尤其是成人恶性疾病状态下，诊断的价值有限。
泌乳素
高泌乳素血症在ICPi相关的垂体炎中不常见。通常催乳素水平可能较低。（表3）。
ADH
ADH由下丘脑神经元产生并储存在垂体后叶（神经垂体）中。ADH缺乏可导致尿崩症（DI），其特征在于显著的多尿和稀释性尿，如果不维持液体摄入，则可导致高钠血症。DI在ICPi相关的垂体炎中似乎非常罕见，仅有个案。
影像特征
影像表现垂体增大是ICPi相关性垂体炎的敏感和特异性指标，但需要恶性肿瘤转移。垂体增大通常为轻至中度，并且可见垂体柄增粗（图5）。压迫视交叉很少见。强化可以是均匀的或不均质的。垂体增大可能在临床诊断为垂体炎之前数周出现。基于此，对于ICPi治疗尤其是伊匹单抗治疗的患者，可以考虑进行颅脑MRI检查，并与以往的检查进行对比，以监测可能预示即将发生垂体前叶激素功能障碍的垂体大小变化。
图5 ICPi相关的垂体炎（有DI）
54岁女性，转移性肺腺癌进行nivolumab（纳武单抗）治疗后，ICPi相关性垂体炎的出现、进展和消退，患者有原发性甲状腺功能减退症的病史，并进行左旋甲状腺素替代治疗。
（a）在nivolumab开始前4个月获得的脑MRI显示垂体（白色箭头）正常。
在她第三次nivolumab（nivolumab开始后3个月）后1周，出现头痛、恶心、厌食、疲劳、全身无力和头晕。1周后入院评估，实验室检查显示低钠血症（钠118 mmol / L;参考范围，135至145 mmol / L），0800 h皮质醇降低（0.8μg/ dL；参考范围，6至24μg/ dL），ACTH降低（< 5.0 pg / mL；参考范围，10至60 pg / mL），低TSH（0.21 mIU / L;参考范围，0.50至5.00 mIU / L）和游离T4在正常低限（1.0 ng / dL；参考范围0.9至1.7 ng / dL，甲功结果是她维持基线剂量的左旋甲状腺素时测得。这些实验室检查结果符合中枢性肾上腺皮质功能不全和中枢性甲状腺功能减退症。 促肾上腺皮质素刺激试验显示，给予IV cosyntropin 250μg后60分钟皮质醇从0.8上升至10.3μg/ dL，仅有部分反应，证实肾上腺皮质功能不全。
（b）在诊断后行颅脑MRI增强检查，显示垂体弥漫性扩大并增强显著（白色箭头），垂体柄增粗，符合nivolumab诱导的垂体炎。
之后，开始接受替代剂量的氢化可的松（每日总剂量30 mg，分次），左旋甲状腺素剂量增加，在首日氢化可的松治疗24小时内钠正常。而在住院第四天开始出现尿崩症（DI），24小时尿量为7.3 L，血清钠为148 mmol / L，尿渗透压为123 mOsm（参考范围为390至1093 mOsm）。因此起始服用去氨加压素（DDAVP），DI症状控制，钠正常。
（c）出现垂体炎症后2个月进行颅脑MRI，显示垂体增大已经消失（白色箭头）。DI部分缓解，并确诊垂体炎后6个月停止DDAVP。垂体炎后两年，中枢性肾上腺皮质功能不全和甲状腺功能减退仍然存在。
在几乎所有与ICPi相关的垂体炎的病例中，垂体增大会在数周至数月内消退。Faje等人记录到7名ICPi相关的垂体炎在诊断后的40天内复查影像时，垂体均恢复；其中一名患者在诊断的第12天复查即恢复。Min等报道垂体增大的中位恢复时间较长，为15周（范围2-27周）。
另外需要注意，影像显示垂体正常不能排除垂体炎症，其管理应基于临床和生化评估。Caturegli发现在88例继发于CTLA-4阻滞的垂体炎的病例报告中，20例（23％）MRI检查结果正常。由于ICPi相关性垂体炎（影像异常）持续时间相对短暂，且垂体增大可能先于垂体功能减退的生化表现，因此在确诊垂体功能减退症时，影像上垂体的增大可能已经恢复。
ICPi相关的垂体炎的
管理
教育有关垂体炎的症状和体征
应向患者及其家属教育有关垂体炎症状和体征的信息，因为这些情况可能发生在治疗后的复查间隙，且可能需要及时处理，尤其是肾上腺功能不全。
监测
甲状腺轴
建议在ICPi治疗开始前和至少前5个周期每次治疗随访时，检查TSH和游离T4（参见临床综述 l ICPis和内分泌疾病 l 免疫检查点抑制剂和甲状腺功能**部分）。
肾上腺轴
伊匹单抗（ipilimumab）说明书建议在开始治疗前和每次治疗前监测ACTH。如前所述，建议：
（1）ACTH与皮质醇同时检查，以提供更完整的下丘脑 -垂体-肾上腺轴评估参数，以及
（2）清晨ACTH和皮质醇水平通常达到顶峰（如0800-0900）时检查。
值得注意的是，抽取ACTH分析的血样应在冰上运输并迅速处理，因为温度和/或时间会导致降解和错误的低水平ACTH。在临床实践中，并不建议常规反复复查ACTH，但考虑到肾上腺皮质功能不全的发病率和与肾上腺功能不全相关的非特异性症状，因此建议在ICPi治疗（尤其是包含伊匹单抗的治疗方案）的患者中如出现疑似肾上腺功能不全的症状和体征时应同时检测 ACTH和皮质醇，应保持对于肾上腺功能不签的高度敏感。尤其伊匹单抗开始治疗后的最初几个月内，是其最易诱发的垂体炎的时期。在判断时需要注意，ACTH水平在参考范围内并不能明确排除中枢性肾上腺皮质功能不全。
性腺轴
在垂体炎或垂体功能减退症的患者中，应评估促性腺激素（FSH和LH）水平和性激素水平（女性雌二醇或男性睾酮）。
GH轴
鉴于GH缺乏症的GH替代治疗在活动性恶性肿瘤的治疗中是禁忌的，在ICPi相关性垂体炎的情况下检测GH轴的临床价值有限。
泌乳素
如果诊断为低促性腺激素性性腺机能减退，可以检测泌乳素水平以排除高泌乳素血症，尽管高泌乳素血症似乎在ICPi相关的垂体炎中相对罕见；而更常见的是，泌乳素水平降低（表3）。
激素替代
甲状腺轴
中枢性甲状腺功能减退症应使用左旋甲状腺素治疗。需要注意，同时有肾上腺皮质功能不全和甲状腺机能减退时，糖皮质激素替代应先于甲状腺激素替代，因为在肾上腺皮质功能不全未治疗的情况下进行甲状腺激素替代会使症状恶化，并可能导致肾上腺危象。另外，中枢性甲状腺功能减退症治疗的观察指标不能是TSH，而应调整左旋甲状腺素以使FT4位于参考范围的中上。
对于没有心血管病史的年轻患者，可推荐左旋甲状腺素替代起始剂量为每天0.8μg/kg。这一起始剂量相对保守，但能降低过度替代的风险，尤其是因为：
（i）ICPi相关的中枢性甲状腺功能减退症可能是暂时性的，部分可以自发恢复;
（ii）剂量可以根据需要逐渐调整增加;
（iii）与较高剂量相比，低剂量起始不影响甲减症状和体征、或生活质量的改善率。
推荐在左旋甲状腺素开始后4周（或更短时间）复查TSH和游离T4测量，并根据结果进一步调整左旋甲状腺素量；在不少患者中，可能需要全量替代，即高达1.6-1.8μg/ kg / d。
对于已知冠心病的患者，我们建议以更低的剂量起始左旋甲状腺素（如每天口服12.5至25μg），在左旋甲状腺素开始后4周（或更短时间）复查TSH和游离T4，并根据游离T4相应调整剂量。此外，对于年龄较大患者（如超过65岁），以较低剂量左甲状腺素起始并更频繁监测甲状腺功能应是合理的，因为老年患者更容易受到甲状腺激素过度替代的不利影响，例如房颤和骨质疏松性骨折。
虽然如前所述，中枢性甲状腺功能减退症中的甲状腺激素替代应基于游离T4水平，但仍应继续监测TSH，因为随访过程中发现TSH开始升高可能表明垂体促甲状腺激素恢复，或出现原发性甲减，也可能是非甲状腺病态综合征（NTIS）恢复期的信号。
肾上腺轴
对于肾上腺危象的患者，应立即开始使用高剂量皮质类固醇，并且可以考虑用于垂体增大导致视交叉受压的患者。对于有非急症且有肾上腺功能不全证据的患者，应开始替代剂量的皮质类固醇激素（如15-20mg/日氢化可的松分次口服）。在已经接受全身性皮质类固醇治疗的患者中（如用于治疗ICPi相关非内分泌irAE），内源性下丘脑-垂体-肾上腺轴的评估较为困难，因为全身性皮质类固醇可直接抑制ACTH并导致类似中枢性肾上腺皮质功能不全的生化表现。通常在这种情况下，全身性皮质类固醇勿突然中断，而应在耐受或有指征的情况下逐渐减少至生理剂量，而在尝试在停止糖皮质激素之前应进行内源性下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能检查，以判断功能是否恢复。根据美国内分泌学会关于中枢性肾上腺皮质功能不全的指导意见（公众号内中文链接：指南共识 l 2016美ES临床实践指南：成人垂体机能减退症激素补充治疗（全文+链接）*），建议医务人员为所有肾上腺功能不全患者提供有关合并疾病或应激时的剂量建议、以及紧急皮质类固醇给药建议，建议患者或家属佩带关于肾上腺功能不全的警示标志（如手镯或项链）。另外，在国外会医务人员会根据指南给患者开具一种可注射大剂量皮质类固醇用于紧急情况的药盒，但国内未见。
性腺轴
ICPi相关的低促性腺激素性性腺功能减退症患者中的男性和绝经前女性，如果不是禁忌症，可考虑性激素替代（男性睾酮和女性雌二醇）。睾酮替代的禁忌症与普通人群类似，不推荐用于以下情况：
近期计划生育的男性
乳腺癌或前列腺癌（病史）男性
可触及前列腺结节或硬结
前列腺特异性抗原水平> 4 ng / mL
前列腺特异性抗原水平> 3 ng / mL且伴有高风险的前列腺癌（未进行进一步的泌尿学评估）
血细胞比容升高
未治疗的严重阻塞性睡眠呼吸暂停
严重的下尿路症状
未控制的心力衰竭
心肌梗塞或过去6个月内中风，
或血栓形成倾向。
在男性超过65岁有症状（如性欲低下或不明原因的贫血）或临床检查提示睾酮缺乏，以及清晨睾酮持续、明确降低时，睾酮应基于风险和获益进行个体化治疗。对于女性，雌性激素治疗的风险和获益应根据个体情况进行权衡，需考虑到症状、年龄、绝经状态以及个人和家族史，因为专业指南中没有公认的雌激素治疗绝对或相对禁忌症列表。一般来说，雌激素治疗不应该用于以下情况：
乳腺癌
子宫内膜癌
其他雌激素依赖性肿瘤病史的女性
静脉或动脉血栓栓塞的病史，包括冠心病、中风和短暂性脑缺血发作
血栓形成
不明原因的阴道出血
严重肝功能损害
妊娠
对于患有糖尿病、哮喘、胆囊疾病、高甘油三酯血症、先兆偏头痛、甲状旁腺功能减退症、肝血管瘤、系统性红斑狼疮、癫痫、良性脑膜瘤、迟发性卟啉症、中高风险乳腺癌、心脏病的高风险的妇女，应谨慎使用雌激素治疗。
低钠血症（如果存在）通常在适当的皮质类固醇和甲状腺激素替代后恢复。如果尽管有足够的皮质类固醇和甲状腺激素替代仍然存在低钠血症，应该考虑其他原因的评估，例如恶性肿瘤相关的ADH异位分泌不适当（SIAD），这可见于小细胞肺癌、头颈癌和更少见的其他恶性肿瘤中。
垂体恢复的预后
ICPi相关中枢性肾上腺皮质功能不全恢复似乎很少见。现有的报道，ICPi相关的中枢性肾上腺皮质功能不全患者，在随访过程中几乎均持续存在。
中枢性甲状腺功能减退症的恢复似乎相当普遍，总体上超过一半的患者可恢复，中位恢复时间约10.5周（范围1-44周） 。
同样从中枢性性腺功能减退恢复者也超过一半，中位恢复时间为15周（范围2-92周）。
各组病例报告在垂体激素恢复的比例上有明显差异，这可能与随访方式、激素替代减量或终止的策略有关。
在ICPi相关的垂体炎中使用高剂量皮质类固醇
在伊匹单抗（ipilimumab）说明书和一些文献中，推荐使用高剂量皮质类固醇治疗ipilimumab相关的垂体炎。但是，到目前为止缺乏令人信服的数据来支持这种方法。Min等对接受或未接受高剂量皮质类固醇激素治疗的ICPi相关性垂体炎患者的结局进行了观察，结果发现较高剂量的皮质类固醇似乎没有改善解决垂体功能恢复比例或时间，也没有改善总体生存（ overall survival，OS）。该研究中，替代剂量的皮质类固醇足以显著改善ICPi相关性垂体炎患者的头痛和疲劳。鉴于这些发现，以及目前缺乏大剂量皮质类固醇在改善结局方面的证据，建议大剂量皮质类固醇用于ICPi相关性垂体炎伴有严重低钠血症或占位效应（如压迫视交叉）的患者，或在危重疾病的情况下。
出现垂体炎时
ICPi是否继续治疗
在许多与ICPi相关的垂体炎的病例中，ICPi治疗可以继续或可以后期重新恢复。ipilimumab说明书建议在ipilimumab引起症状性内分泌病的情况下暂停ipilimumab，并在完全或部分消除不良反应（0至1级）且接受低于7.5mg泼尼松或相当的激素剂量时可恢复使用；对于症状反应持续6周或更长时间且无法将皮质类固醇剂量减少至7.5 mg泼尼松或其等效剂量的患者，建议根据说明书永久停用ipilimumab。每日7.5mg泼尼松的剂量切点大概是因为此剂量被认为接近糖皮质激素（实际上略多于）生理替代量；近期的观点和指南（比如美国内分泌学会指南）关于中枢性肾上腺功能不全或PAI的糖皮质激素替代量为相当于氢化可的松15-25 mg / d（泼尼松3.75-6.25 mg /d）。Min等对ipilimumab相关垂体炎且伴有一个或多个垂体激素轴缺陷患者进行观察，发现相对于不中断ipilimumab治疗者而言，中断治疗似乎不会影响垂体炎或垂体炎相关激素缺乏的结局或恢复情况。
ICPis和内分泌疾病系列
PART IV
免疫检查点抑制剂和糖尿病
2019
内容：
关键要点
流行病学
自然史
病理生理学
临床、生化和影像学表现
治疗和管理
有关ICPi相关糖尿病的
关键要点
与ICPi相关的DM是一种罕见但可能危及生命的ICPi相关的irAE（免疫相关不良反应）。
大多数与ICPi相关的DM病例都是由于抗PD-1或抗PD-L1治疗引起的; 由于抗CTLA-4治疗导致的ICPi相关的DM很少见。
ICPi相关的DM的特征在于
（1）高血糖的快速出现
（2）内源性胰岛素缺乏的快速进展
（3）如果不能及时发现且用胰岛素治疗迅速控制，则糖尿病酮症酸中毒（DKA）的风险很高。
接受ICPi治疗的患者及其家属应接受有关高血糖和DKA症状和体征的咨询。
DKA是ICPi相关DM的危及生命的重要并发症。 早期发现新发高血糖并迅速启动胰岛素治疗、以及液体复苏可以防止进展为DKA。
与ICPi相关的DM很难恢复，似乎常导致胰岛功能的完全破坏，需要长期胰岛素治疗。 基础胰岛素联合餐时胰岛素的每日多次注射（MDI）是主要的治疗方法。
ICPi相关DM
流行病学
ICPi类型
与ICPi治疗相比，ICPi相关的DM是一种由于ICPi治疗导致的罕见但可能危及生命的免疫相关不良反应（irAE）。几乎所有报告的ICPi相关DM病例都是由于抗PD-1治疗。另外，还报道了几例与抗PD-L1治疗相关的DM病例；接受atezolizumab治疗的患者中有3例报告，durvalumab（度伐单抗）治疗患者报告1例，另有1例报告用avelumab和utomilumab联合治疗的患者，这是一种与蛋白质受体4-1BB（CD137）结合的mAb（单克隆抗体）。另有一例患者接受了一项未指明的抗PD-L1治疗（231）。在抗-CTLA-4单药治疗中的患者，ICPi相关的DM似乎非常罕见；据报道，只有两例患者在抗CTLA-4单药治疗中出现与ICPi相关的DM。
目前的文献报告，有46例与ICPi相关的DM描述了临床和诊断细节。
发病的人口学数据
发生的中位年龄为63岁（范围31至84岁）。对于有性别描述的46例患者中，女性为20例（43％）。已据报道的ICPi相关DM患者包括白人、非裔美国人、日本）和韩国人患者，国内罕有报告。值得注意的是，目前开展的临床研究和ICPi治疗使用仅限于几个国家，这可能导致报告的种族差异有明显偏倚。
ICPi相关DM
自然史
ICPi相关的DM具有以下几个重要特征：
（1）高血糖的快速发生，
（2）内源性胰岛素缺乏的迅速进展，
（3）如果未经及时发现或经胰岛素治疗，则DKA高风险。
ICPi剂量和用药时程
据报道，ICPi相关的DM可早至ICPi单次治疗后即可发生，最迟可在第17次ICPi治疗后发生。从开始抗PD-1或抗PD-L1治疗到ICPi相关DM发生的时间范围为1周-12个月。关于首次表现ICPi相关DM之前给予的抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗次数，在对可获得该信息的病例进行审查时发现其治疗次数中位数为4次。在可获得临床信息的与ipilimumab（伊匹单抗）单药治疗相关的DM的单个病例报告中，DM发生在三剂后。
具有ICPi相关DM的患者，相对于所表现出的高血糖程度而言，其糖化血红蛋白A1c（HbA1c）水平倾向于较低，反映出患者高血糖症显著快速进展的发病模式。在出现DM或时间非常接近起病时间即报告HbA1c的37例患者中，ICPi相关DM时的中位HbA1c为7.6％，而在38例报告早期血糖的患者中其中位血糖达32mmol/L。
DKA风险
在描述临床表现的45例ICPi相关DM中，32例（71％）是因出现DKA而首诊诊断的ICPi相关DM，反映出该病中DKA的高风险和内源性胰岛素缺乏症的快速进展。
与暴发性T1DM的相似之处
暴发性T1DM是日本首次描述的T1DM亚型，而ICPi相关的DM与暴发性T1DM具有许多相似的临床特征。暴发性T1DM的特征包括：
伴随酮症酸中毒的快速发生的高血糖症
尽管有显著的高血糖，但HbA1c水平接近正常
即使在疾病刚发生时，胰岛素分泌已经严重缺乏。
2012年，日本糖尿病协会发布了暴发性T1DM诊断的修订标准。具体而言，当存在以下三个标准时，可确认暴发性T1DM：
（1）在高血糖症状发生后（第一次就诊时尿酮体和/或血酮体升高）迅速（约7天）发生糖尿病酮症或酮症酸中毒；
（2）首次就诊时血浆葡萄糖≥16mmol/L，而HbA1c <8.7％；
（3）起病时尿C-肽排泄<10μg/d，或空腹血清C-肽水平<0.3 ng/mL及IV胰高血糖素（或餐后）血清C-肽<0.5ng/mL。
暴发性T1DM和ICPi相关的DM是否有共同的潜在病理生理机制仍有待确定。
值得注意的是，暴发性T1DM病例的一些表现似乎与ICPi相关的DM并不一致。特别是：
胰岛自身抗体通常在暴发性T1DM中检测不到，但在所回顾的ICPi相关DM病例报告中50％为阳性；
此外，98％的暴发性T1DM患者观察到血清胰酶水平升高（脂肪酶、淀粉酶或弹性蛋白酶-1），但在多数ICPi相关DM患者中未见，而目前可用的ICPi相关DM案例还未常规报告胰酶水平
最后，暴发性T1DM病例中常有流感样症状的报告，但在已报道的ICPi相关DM病例中并不常见。
ICPi相关DM
病理生理学
自身免疫DM抗体
自身免疫性DM抗体是否参与ICPi相关DM的发病机制或预测ICPi相关DM的发展仍不清楚。在检测抗体的患者中，22/44（50％）自身免疫DM抗体呈阳性。 在阳性患者中，GAD自身抗体均为阳性。其他抗体如IA2、IAAZnT8等也有报道阳性。并且，这些自身抗体的滴度升高似乎不如GAD普遍，至少在新诊断ICPi相关的DM时如此，这些抗体阳性率在10％和15％之间。
有三个病例报告在进行ICPi治疗开始之前，检测了自身免疫DM抗体。其中两例在启动ICPi治疗之前，其自身抗体即为阳性。 Gauci等人报道了一个病例，患者在开始nivolumab治疗后6周出现DKA，其血GAD、IA2和ZnT8自身抗体阳性；C肽检测不到，表明内源性胰岛素缺乏。该病例在开始nivolumab治疗时和治疗之前3个月留存了冷冻血清，分析显示上述三种自身抗体阳性；而胰岛素、C肽和血糖在这些时间内是正常的。Godwin等人描述一例在开始nivolumab后4周表现DKA的患者，其DKA发病后检测T1DM自身抗体谱GAD自身抗体、IA2自身抗体和IAA（已用外源性胰岛素）均为阳性的、并且C肽不可测。该患者在nivolumab开始前8个月留存了冷冻血清，分析发现GAD和ZnT8自身抗体是阳性的、并且对于IA2自身抗体是阴性的。在DKA发生后13个月重新检测ZnT8自身抗体变为阴性。
与前面的报道不同，Lowe等人报道了一例在联合ipilimumab-nivolumab治疗三次（40天）后出现DKA的患者。 出现DKA住院期间的生化检测显示GAD自身抗体阳性，C肽<0.1 ng / mL。而在ICPi治疗开始前1个月获得的冷冻血清的分析显示GAD自身抗体阴性。总之，这些研究表明，在ICPi相关DM的患者中，胰岛自身抗体可能在ICPi相关DM发生之前存在，而在另一些ICPi相关DM的患者中，可能在ICPi治疗开始后转化出现血清相关的抗体。这些报告还表明，基线（开始治疗时或治疗前）自身免疫DM抗体检测在预测作为对ICPi相关DM易感个体生物标志物方面，可能不是非常有效。
HLA分型和CTLA-4，PD-1和PD-L1多态性
T1DM易感性很大程度与基因和遗传相关。特别是，在主要组织相容性复合体（MHC）的染色体6p21上编码HLA II类基因的基因中的多态性赋予T1DM最强的遗传风险。据估计，MHC区域占T1DM家族聚集的41％。在目前已报道的许多与ICPi相关的DM病例中，受影响患者的HLA分型显示HLA类型具有遗传易感性。尤其是，已有报道暴发性T1DM与HLA DRB1 * 04：05-DQB1 * 04:01关联，并且已在两名患有ICPi相关DM的患者中发现了这种HLA类型。
尽管特异性CTLA-4，PD-1和PD-L1多态性与T1DM发展的易感性增加有关，但这些多态性尚未在已发生ICPi相关DM的患者中进行充分研究。
ICPi相关DM
临床、生化和影像学表现
临床表现
ICPi相关DM患者可出现高血糖症状和体征（如多尿，烦渴和体重减轻）或酮症酸中毒（如恶心、呕吐、腹痛、过度通气/呼吸急促、嗜睡、痉挛、癫痫发作或昏迷） 。高血糖可能会意外发现，特别是考虑到作为用ICPi治疗的患者的常规监测的一部分而对血糖进行检测的过程中。偶然发现的新发高血糖常常无明显糖尿病相关症状，可以成为ICPi相关DM诊断的主要指标；在这些情况下，迅速识别显著升高的血糖症和及时胰岛素治疗，可以防止进展为DKA。
糖化血红蛋白
HbA1c提供了在检测该指标之前8至12周内的平均血糖水平。新生成的红细胞中，血红蛋白（Hb）糖化程度极低；当这些红细胞在血液中循环时，葡萄糖可自由地进入并且不可逆地附着在Hb上。因此，HbA1c反映了红细胞在其寿命期间的平均血糖浓度。 在一些地区HbA1c可以用作T2DM的筛查指标。在大多数与ICPi相关的DM病例中，HbA1c可升高。然而，如前述强调的，鉴于ICPi相关DM的快速发展过程，用HbA1c检测（或发现）ICPi相关DM的敏感性可能有所受限。在正常或仅轻度升高的HbA1c的情况下显著升高的血糖水平，需要注意到ICPi相关DM的可能。
C-肽
C肽是内源性胰岛素分泌的指标。胰腺β细胞合成胰岛素原，其被切割以产生等摩尔量的胰岛素和C-肽。可以在血液或尿液中检测C肽以评估内源性胰岛素分泌，并且可以在不同临床状况背景下检测，包括随机、空腹、餐后，正常餐（混合餐）耐量试验和胰高血糖素刺激后等。ICPi相关DM的患者在各种情况下测量C肽几乎都是低的，与内源性胰岛素分泌的显著损害一致。尚未确定ICPi相关DM的C肽水平的特定切点。值得注意的是，由于C肽主要在肾脏清楚，因此在肾功能不全的情况下解释C肽水平时需谨慎。
胰腺影像检查
已有病例描述ICPi相关DM患者的胰腺影像，部分病例中有显著异常，部分无显著异常。在显著异常的病例中，胰腺CT、MR或超声可显示进行性胰腺萎缩、胰腺增大或与弥漫性胰腺炎症一致的发现。在非ICPi相关的暴发性T1DM发病时也可检测到胰腺炎症。
ICPi应用前、同时并发、或应用后
发生的自身免疫性疾病/irAE和DM
大多数发生ICPi相关DM的患者在ICPi开始治疗前，并未合并自身免疫疾病。ICPi治疗前已有相关合并症报道的包括，两例哮喘（227,261），4例AITD（包括Graves病）；一例描述了自身免疫性DM家族史，患者两个孙在有T1DM；在其他病例中，没有描述自身免疫性DM的家族史的情况。
大多数病例在应用ICPi前，没有发现糖尿病前期或糖尿病的个人史。已报的病例中仅2例已合并糖尿病前期，4例已存在的未接受胰岛素治疗的T2DM，另外有1例由于曾行胰十二指肠切除术存在非胰岛素依赖性胰腺糖尿病。
ICPi相关DM的患者在ICPi相关DM发生之前、同时或之后出现irAE。这些irAE包括内分泌irAEs，如垂体炎和甲状腺功能障碍；以及非内分泌irAEs、如肺炎、皮疹、白癜风或毛发脱色、肝炎、结肠炎和关节病。
ICPi相关的DM
管理
提供高血糖症和酮症酸中毒症状和体征咨询
鉴于ICPi相关DM的罕见，但有较高的严重并发症发病率，以及发生迅速，应在ICPi开始治疗之前向患者及家属就高血糖和酮症酸中毒的症状和体征提供咨询，特别是对于将开始抗PD-1治疗的患者。如果患者报告高血糖的症状或体征（如前所述），应检查血糖水平，并应考虑用血酮或尿酮、以及血气评估酮症酸中毒。
管理高血糖症
如果在常规监测（例如在肿瘤或其他治疗的背景下常规监测血糖水平）中发现新发高血糖或血糖控制恶化，则应评估DKA是否存在（例如，评估电解质、碳酸氢根离子，以及阴离子间隙；如果高度怀疑DKA，则检测血或尿酮、动脉或静脉血气），并应开始密切监测血糖水平。血液或尿液中的C肽检测可能有助于评估内源性胰岛素的产生；如C肽水平低，则高度怀疑ICPi相关DM，需要慎重考虑开始胰岛素治疗。住院患者密切进行血糖监测可能是合理的，并且已有报道及时诊断ICPi相关的DM，并在几种情况下避免DKA的发展。建议紧急转诊/会诊并与内分泌专家进行临床协调。
DKA的管理
DKA应该通过强化静脉补液、纠正电解质异常和胰岛素治疗来管理。有关DKA管理的详细建议可见相关指南。
长期胰岛素需求
与ICPi相关的DM几乎总是导致对胰岛素的长期需求。只有一例报告的ICPi相关DM病例在DM出现后54天能够停用胰岛素。值得注意的是，该患者出现高血糖但未报告DKA，并且在他诊断出ICPi相关DM后数周内进行连续监测时仍可检测到C肽。
继续ICPi治疗
鉴于DM可治，并且在几乎所有ICPi相关DM病例均无法恢复，需要长期应用胰岛素治疗，因此大多数ICPi相关DM病例中，ICPi治疗并不中断。
全身性皮质类固醇治疗
虽然证据有限，但目前的病例报告中皮质类固醇在治疗ICPi相关DM方面（恢复胰岛功能）似乎没有作用，这与其他内分泌irAE类似，但与多数非内分泌irAE不同。 有4例ICPi相关DM报告进行全身皮质类固醇的治疗试验，但均未成功扭转与ICPi相关的DM。
ICPis和内分泌疾病系列
PART V
免疫检查点抑制剂和
原发性肾上腺皮质功能减退
2019
内容：
关键要点和概述
发病率和流行病学
病理生理学
临床，生化和影像学表现
临床管理
有关ICPi相关PAI
关键要点
ICPi治疗相关的PAI是一种罕见的irAE。 到目前为止仅有少数文献描述了个别病例。而已报道ICPi相关的PAI涉及ipilimumab（伊匹单抗），nivolumab（Opdivo，纳武单抗，O药）和pembrolizumab（Keytruda，帕博利珠单抗，K药）治疗。
PAI生化上表现为ACTH水平升高，而同时存在较低或相对低的皮质醇水平。 PAI中的促肾上腺皮质激素刺激试验显示，在ACTH刺激下，皮质醇升高不足。由于PAI肾上腺球状带同时受影响，醛固酮水平倾向于较低（盐皮质激素缺乏），肾素水平倾向于升高。
如临床有疑似PAI的情况，必须与中枢性肾上腺功能不全进行鉴别。 并且与中枢性肾上腺皮质功能不全不同的是，PAI除了糖皮质激素替代外，理想情况下还应进行盐皮质激素替代；由于国内盐皮质激素无药，因此在使用糖皮质激素时倾向于有盐皮质激素活性的氢化可的松。
概述
ICPi治疗是导致PAI的罕见原因，目前已报道个别病例。临床思维在这种情况下需要调整，由于ICPi治疗通常用于治疗恶性肿瘤，因此肾上腺功能不全需要鉴别不同的情况，如：
继发性（中枢性）肾上腺功能不全，可由ICPi相关的垂体炎或垂体转移引起。
原发性肾上腺功能不全（PAI）可以是ICPi相关的PAI，也可能是ICPi治疗恶性肿瘤的过程中出现双侧肾上腺转移或双侧肾上腺出血，导致肾上腺皮质破坏和/或损伤。
肾上腺皮质功能不全的其他原因包括感染、药物、浸润性疾病和一些综合征的情况，此部分内容可以参考公众号内关于肾上腺功能不全、垂体功能减退、PAI以及双侧肾上腺占位的内容：
中枢性和原发性肾上腺功能减退需要进行鉴别，而原发性AI更容易出现电解质的紊乱，并且除糖皮质激素替代外，还需要盐皮质激素替代（或摄入更多的食盐，并防止高血钾）。这是因为中枢性肾上腺功能不全中，合成醛固酮的肾上腺球状带保持完整，并且盐皮质激素的主要正常调节机制（RAAS）不受影响。相反，在原发性肾上腺功能减退中，球状带受损会导致盐皮质激素缺乏。在中枢性肾上腺皮质功能不全中，由于长时间缺乏ACTH刺激，合成皮质醇的束状带可在数周内逐渐萎缩。
ICPi相关PAI
发病率和流行病学
原发性肾上腺功能减退（PAI）是ICPi治疗的罕见并发症，只有少数病例报告。ICPi相关PAI的发生率很难估计，部分原因是涉及ICPi治疗的临床试验仅将肾上腺皮质功能不全视为一种不良事件，但多数没有说明肾上腺功能不全是原发性还是中枢性。
ICPi相关PAI
病理生理学
ICPi相关PAI的发病机制尚不清楚。在一名患有pembrolizumab相关PAI的患者中发现21-羟化酶和肾上腺皮质抗体滴度升高。目前尚不能认定肾上腺自身抗体在ICPi相关PAI的发病机制、预测或预后中发挥作用。
ICPi相关PAI
临床，生化和影像学表现
临床表现
肾上腺皮质功能不全的症状和体征是非特异性的，包括疲劳、体位性低血压、厌食、体重减轻和腹部不适。肾上腺危象可危及生命，其特征是严重的虚弱、晕厥、恶心、呕吐、腹痛、精神紊乱、精神状态改变及谵妄，未经治疗可导致休克和死亡。
生化表现
PAI存在糖皮质激素和盐皮质激素缺乏，低钠血症和高钾血症相对常见；也可见到低血糖和高钙血症。
影像表现
ICPi相关PAI中的腹部成像可能显示肾上腺炎的证据，表现双侧肾上腺增粗，且边界相对光滑（图1）。在单侧或双侧肾上腺肿大（增粗）的鉴别时需要考虑恶性肿瘤转移，转移病灶通常在成像时导致肾上腺结节和/或肾上腺形态明显异常。据报道，肾上腺炎发生时可有肾上腺18FDG摄取的短暂增加。
图1 ICPi相关肾上腺炎报告
a/c 用药前；b/d 用药后有症状时
ICPi相关的肾上腺炎。有IIIB / IV期恶性黑色素瘤的59岁男性开始接受ipilimumab治疗。（A）冠状视图和（C）轴向视图为启动 ipilimumab治疗前1个月的基线腹部CT，显示双侧肾上腺（红色椭圆形）正常。在他第一次给药ipilimumab后六天，出现由ipilimumab引起的瘙痒性斑丘疹，用局部曲安奈德和3天甲基强的松龙PO治疗。在他第二次服用ipilimumab后三周，诉上腹部疼痛放射至背部、伴恶心和呕吐。腹部CT扫描 （B）冠状视图和（D）轴向视图，显示双侧肾上腺增大（红色椭圆形），具有肾上腺轮廓，与肾上腺炎一致；没有看到其他影像异常。在0900h抽取的ACTH和皮质醇分别为38pg / mL（参考范围，7.2至68pg / mL）和20.8μg/ dL（参考范围，6.0至18.4μg/ dL），并且血钠血钾基本正常。患者每天泼尼松60 mg PO治疗ICPi相关的腹痛，并且在数周内逐渐减量至20 mg/日 PO。表现为腹痛后的第四周，促肾上腺皮质激素刺激试验后的醛固酮水平显示没有升高（基线时<4.0 ng / dL; 促肾上腺皮质素（cosyntropin）250μgIV给药后60 min仍<4.0 ng / dL），因此考虑PAI。开始服用氟氢可的松100μg/日。之后，该患者还出现ipilimumab相关的垂体炎，并发中枢性甲状腺功能减退症，补充左旋甲状腺素；垂体MRI证实新出现的垂体增大。出现腹痛后的第2个月的，其腹部MRI显示双侧肾上腺增大已消退，双侧肾上腺形态恢复正常。第3个月，患者仍然接受糖皮质类固醇剂量替代。
ICPi相关PAI
管理
监测
临床上遇到疑似肾上腺皮质功能不全症状或体征的患者，在给予皮质类固醇之前尽量获得基线ACTH和皮质醇水平可能有助于最终诊断，但需要强调的，前提是可以安全的获得这些参数，尤其是在具有明显临床症状和肾上腺皮质功能不全危象的急性患者中，不应延迟皮质类固醇的经验性治疗。PAI通常表现为早晨皮质醇低或正常偏低，同时ACTH升高（如超过参考范围上限的两倍）。促肾上腺皮质素（Cosyntropin）刺激测试也可能有助于肾上腺皮质功能不全的诊断检查。值得注意的是，刺激后的皮质醇升高不足并非PAI特异性的，可以是中枢性肾上腺皮质功能不全内源性ACTH减少持续数周或更长时间的的情况下导致肾上腺萎缩的结果。
血浆肾素（例如血浆肾素活性或直接肾素浓度）和醛固酮的检测可有助于确定是否存在通常PAI才合并的盐皮质激素缺乏。醛固酮水平低，血浆肾素水平升高支持PAI。这些检测结果可能需要在静脉补液时进行适当的解释，一些临床治疗（包括补液）可能会影响肾素和醛固酮的水平。作为促皮质激素（cosyntropin）刺激试验的一部分，刺激后的醛固酮水平也可以有助于诊断盐皮质激素缺乏和PAI。该试验通常使用250μg cosyntropin（促皮质激素）IV后30分钟，如醛固酮水平低于5ng/dL表明盐皮质激素缺乏。
Min和Ibrahim报道的病例（ Min L, Ibrahim N. Ipilimumab-induced autoimmune adrenalitis. Lancet Diabetes Endocrinol . 2013;1(3):e15.）也提示，当促肾上腺皮质素（cosyntropin）刺激后，测量醛固酮可能特别有助于诊断PAI，由于ICPi相关的肾上腺损伤和垂体损伤可能同时共存，因此盐皮质激素的分泌可能帮助明确是否有原发的肾上腺功能损伤。当中枢性肾上腺皮质功能不全和PAI共存时，生化检测可能显示低ACTH和低皮质醇，而这一生化表现通常被认为是中枢性肾上腺皮质功能不全，而掩盖可能同时出现的PAI。在中枢性肾上腺功能不全中，带状肾小球保持完整，且主要受肾素和血管紧张素的调节，而不是ACTH。并且，ACTH可以刺激肾小球的醛固酮分泌，这种刺激作用可不依赖于肾素和血管紧张素刺激。因此，在完整的肾上腺球状带的情况下，醛固酮水平可响应于促肾上腺皮质素（cosyntropin）刺激而升高。相反，在PAI中，肾上腺球状带受到影响，醛固酮水平降低，且不能响应于促肾上腺皮质激素（cosyntropin）的刺激而升高。
尚未在ICPi相关的PAI中研究检测肾上腺自身抗体的临床价值。
糖皮质激素和盐皮质激素替代
已知肾上腺皮质功能不全且出现急性肾上腺危象或严重疾病的患者，应立即给予激剂量皮质类固醇。对于出现肾上腺功能不全症状或体征的重症患者，也应将其视为经验性治疗的一部分。皮质类固醇的典型应激剂量包括初始剂量的氢化可的松100mg IV，然后氢化可的松50mg/6小时 IV；根据临床治疗的反应逐渐减量。对于皮质类固醇的基线剂量（非应激），每天15-25mg 氢化可的松分次口服的替代量可以满足大多数PAI患者的需求。确认醛固酮缺乏的患者使用盐皮质激素氟氢可的松的替代，可以减少嗜盐和体位性低血压，并预防低钠血症和高钾血症。氟氢可的松成人起始剂量可以每日50-100μg PO，并根据症状和电解质水平监测结果进行调整。
疾病咨询
根据目前已有的PAI指南，所有肾上腺皮质功能不足的患者均应接受详细的疾病咨询，但目前的临床工作对于这一点有很大不足。在进行咨询是尤其应强调在合并严重疾病和应激时的注意事项和流程，这一点需要患者和家人或照护人员都应掌握。另外，国外指南有紧急类固醇给药的建议，可用于自身注射，国内没有相应的急救药物（具体可见美国内分泌学会关于肾上腺皮质功能减退的指南）。另外，关于患者疾病情况（肾上腺皮质功能不全）的随身医疗警示标志（如手镯或项链）在国内也是需要改进的地方，这不光体现在PAI，其他很多疾病都是如此。
进行氟氢可的松替代的盐皮质激素缺乏症的患者，在某些情况下如环境温度较高或剧烈运动可能导致盐分流失加剧，可能需要增加氟氢可的松剂量。而国内普遍不能获得氟氢可的松的情况下，放开盐摄入、甚至盐粒等补盐量也可能需要在上述这些情况下相应增加，有助于预防盐皮质激素缺乏的症状。
预后
尚未有ICPi相关PAI的长期结局的报道。目前为止关于ICPi相关PAI患者的经验，可能需长期糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗。
ICPis和内分泌疾病系列
PART VI
免疫检查点抑制剂和内分泌疾病
未来方向
为更深入理解和管理ICPi相关内分泌病，几个关键领域需要进一步研究。首先是ICPi相关内分泌病的发生发展机制，特别是对于ICPi相关的垂体炎和甲状腺功能障碍，因为其发病率相对较高（垂体炎在特定药物中显著）。确定易于发生ICPi相关内分泌病的风险因素可以帮助指导ICPi治疗的选择和这些irAE的监测频率。关于ICPi相关内分泌病的治疗，需要进一步明确皮质类固醇在治疗ICPi相关内分泌病中的作用以及皮质类固醇治疗对ICPi相关内分泌病的结果和消退以及肿瘤学反应的影响。
发现其对其他内分泌腺体或内分泌细胞分泌功能的可能影响。
癌症治疗中的ICPi治疗领域正在扩大，包括将ICPi治疗与其他治疗联合应用，如疫苗、溶瘤病毒、共刺激抗体、过继性T细胞和嵌合抗原受体T细胞治疗、靶向治疗、血管生成抑制、放疗和化疗。这些组合是否会导致ICPi相关内分泌病的不同速率和模式也需要细致观察。
全文完（约33400字）
陈康 于北京
2019.05-08
来源：
https://www.jstage.jst.go.jp/article/endocrj/66/7/66_EJ19-0163/_article
Chang LS，Romualdo BS，Sara MT，et al. Endocrine Toxicity of Cancer Immunotherapy Targeting Immune Checkpoints. Endocrine Reviews, Volume 40, Issue 1, February 2019, Pages 17–65
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4943391/
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