导读
前些日子，会员群里有读者让派派盘点一下那些曾经风光无两，如今却跌落神坛的抗衰神药。应大家的要求，今天就安排上。
由于每一种抗衰药物都或多或少存在一些争议，如果随便一本水刊的结论都要考虑在内的话，那大概没有任何药物能够幸免于难。
在本文中，派派衡量药物能否延寿的依据，主要是其在美国国家老龄化研究所开展的“ITP计划”（Intervention Testing Program，干预测试计划）中的表现。该项目由美国官方抗衰机构牵头，一群业内科研大佬在多中心、多指标、高规格的实验中，测试各种抗衰药物对小鼠衰老速度的影响。
而下面五种明星抗衰药物，每一种都曾被抗衰界寄予厚望，最后都惨遭ITP打脸。
几年前，集健脑、减肥、消炎、抗衰等多重功效于一身的二甲双胍，是当之无愧的抗衰界顶流。在它的加持下，糖尿病患者的寿命比非糖尿病患者还要长[1]，后来还成为了FDA批准的全球首个抗衰临床研究TAME（Targeting Aging with Metformin，用二甲双胍靶向衰老）中的研究对象，一时风头无两。
药红是非多，先有科学家指出二甲双胍会增加阿尔茨海默病风险[2]、加重衰老导致的线粒体功能障碍[3]，后又发现二甲双胍甚至可能祸及后代，使新生儿的生殖器缺陷几率提高40%[4]。
在ITP实验中，二甲双胍再次发挥失常，并未对小鼠寿命产生显著影响[5]（《淘汰二甲双胍，发掘雷帕霉素，抗衰“造星厂”ITP计划究竟是什么？》）。
图注：ITP实验中服用1000ppm二甲双胍的雄性（左）、雌性小鼠（右）与对照组的存活曲线
对此，ITP负责人之一的Richard Miller教授曾在播客中表示，这并不能说明二甲双胍无效，因为它的延寿功能已经在人体临床中得到过验证。也许存在一种可能：二甲双胍对人有效，但对小鼠无效[6]。
TAME项目的负责人Nir Barzilai也自信地表示，靶向二甲双胍的TAME抗衰实验不会失败。但因为疫情、资金等原因，TAME迟迟无法启动，二甲双胍的声势在诸多质疑声中渐渐衰弱。
近日，Nir Barzilai博士对外宣布，已经和来自沙特的Hevolution Foundation基金会达成合作，基金会将为TAME提供1/3的研究资金。万众瞩目的TAME启动有望，二甲双胍说不定又能趁势而起，也未可知。
自从制药巨头葛兰素史克以7.2亿美元的价格收购大卫·辛克莱主攻白藜芦醇的公司Sirtris，然后因受试者出现肾衰竭、研究迟迟没有成果等原因，不得不宣布终止相关研究之后，白藜芦醇的抗衰功效就备受质疑。
2010年和2013年，ITP研究人员先后两次发文[7,8]，称白藜芦醇可能存在一些健康益处，但在延长寿命方面却是真的没有任何天分。无论小鼠的年龄大小（4个月或12个月），也不管服用剂量高低（300ppm或1200ppm）, 白藜芦醇组的生存曲线始终和对照组难分高下，
服用300ppm和1200ppm白藜芦醇的雄性（左）、雌性小鼠（右）与对照组的存活曲线
对此，辛克莱非常淡定，表示大家做不出他研究中的延寿效果，不要怪白藜芦醇不行，而是要从自己身上找原因。因为实验中可能存在的变量太多，例如受试者年龄、是否肥胖、是否随餐服用等因素都会影响白藜芦醇的吸收效果，需要考虑在内。
一些野生研究也会时不时地跳出来支持辛克莱，如本月在Nature子刊上发表的一篇论文指出[9]，白藜芦醇分为顺式与反式两种，二者会对机体产生不同影响，却又能在一定条件下发生转化，一定程度上能够解释实验结果不同的原因（《抗衰灵药白藜芦醇又要支棱起来了？Nature子刊：没有抗衰效果可能是材料没选对》）。
自古以来，我国就流传着“茶为万病之药”的传说。绿茶中包含多酚、维生素、氨基酸、有机酸等多种活性成分，不仅对健康大有裨益，还能够降低死亡率，延长寿命[10]，因此一直被视为能与咖啡一较高下的抗衰圣品。
但ITP的研究却发现，绿茶提取物除了降低了中年雌性小鼠的死亡率之外（但没有达到统计学上的显著水平），对其他年龄段小鼠来说却是服用了个寂寞，根本不能延长寿命[8]。
服用绿茶提取物后，中年雌性小鼠死亡率降低
虽然质疑了东方神叶的抗衰效果，但ITP并没有一竿子打死，而是在论文结尾认真探讨了为什么之前许多研究中绿茶能够延寿，而ITP却做不出来相似的效果。研究人员指出，实验中小鼠的品系、提取物中的活性成分等因素带来的差异。
例如，本研究中使用的是基因异质性小鼠，每只在遗传上都是独一无二的，可以避免单一基因型对结果的影响。而之前证明绿茶多酚可以延寿的某一实验中，使用的是C57BL/6NNia小鼠[11]，研究人员猜测或许是该品类小鼠的某种特性与绿茶发挥作用，延长了寿命。
此外，绿茶中含有几十种活性成分，研究人员认为不同批次、来源的绿茶提取物中活性成分可能有些不同，并且随食物服用时各成分的稳定性和效果也存在着差异。
2021年，ITP的最新研究成果往NAD+前体圈子里扔了个炸弹：与NMN齐名的抗衰神药NR（烟酰胺核糖），在实验中竟然没有表现出明显的延寿效果[12]（《前沿｜美国国立衰老研究所：雌激素“反水”偏爱雄性，“神药”NR难续往日风光》）。
实验中发现服用1000ppm NR的小鼠，血清中烟酰胺水平提高，但并未检测到NR。这可能是因为NR的检测标准较高（500ng/ml，而烟酰胺的检测标准则为25ng/ml），或者是因为NR已经代谢为烟酰胺。但是，研究中并未发现小鼠的NAD+水平显著提高[6]。
对于这样的结果，NR开山鼻祖查理斯·布伦纳并不买账，认为在一个研究NAD+前体的实验中，NAD+水平没有提高表明该研究本身就存在重大问题。
ITP研究人员也猜测，改变实验中的NR剂量，结果可能会有所不同。因为研究目标是延长寿命的同时尽量减少副作用，所以使用的NR剂量较低，也许并没有达到有效剂量。
NR的折戟，使得相关NAD+补剂受到了一些质疑。但信的不买，买的不信，实验结果并没有影响到繁荣的NAD+前体市场。以专攻NR补剂的公司ChromaDex为例，今年第一季度净销售额为1730万美元，比去年同期增长18%。
此外，美国特种作战司令部也没把ITP的研究结果放在心上，论文发表几个月后就宣布要与NAD+补剂公司MetroBiotech合作，推行“抗衰丸”的临床试验，认为这有望延缓衰老、受伤带来的机能衰退。
鱼油，大概属于“黑红”的抗衰明星，有人相信它能预防心血管疾病、抗炎抗衰[13]，仅在美国每年销售额就超过10亿美元；但与此同时，数量庞大的黑粉称鱼油会增加房颤风险[14]，长期摄入还会增强氧化应激，加速衰老[15]。
两派争论不休，于是有人提出申请，要求ITP测一测鱼油，结果显示不同剂量（15000ppm与50000ppm）的鱼油对于小鼠寿命没有显著影响[5]。但在实验过程中，18个月大的雄性小鼠的体重随着鱼油剂量增加而增长。研究人员认为，这表明鱼油具有生物活性，可能会在特定疾病中发挥作用。
图注：鱼油对雄性小鼠体重的影响
也许是因为鱼油本就是黑红，被ITP锤了依旧不痛不痒。为实验提供原料的鱼油公司Ocean Nutrition Canada并未就此事做出回应，但各种鱼油产品依旧卖得风生水起，至今仍在销售榜中位列前茅。
时光派点评
ITP实验的结果具有极高的参考价值，但也并非绝对没有例外。毕竟，在小鼠身上起作用的效果在人类身上可能无效，反之亦然。
今天大热的抗衰物质，也许明天就会在人体临床中惨遭滑铁卢；而当下被认为无效的物质，未来可能会在人体颇有奇效。
抗衰药物来来往往，唯有我们对长寿的渴求永存，对抗衰的探索永不止步。
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1] Bannister, C. A., Holden, S. E., Jenkins-Jones, S., Morgan, C. L., Halcox, J. P., Schernthaner, G., Mukherjee, J., & Currie, C. J. (2014). Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes, Obesity and Metabolism, 16(11), 1165–1173. https://doiorg/10.1111/dom.12354
[2] Kuan, Y. C., Huang, K. W., Lin, C. L., Hu, C. J., & Kao, C. H. (2017). Effects of metformin exposure on neurodegenerative diseases in elderly patients with type 2 diabetes mellitus. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 79, 77–83. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2017.06.002
[3] Espada, L., Dakhovnik, A., Chaudhari, P., Martirosyan, A., Miek, L., Poliezhaieva, T., Schaub, Y., Nair, A., Döring, N., Rahnis, N., Werz, O., Koeberle, A., Kirkpatrick, J., Ori, A., & Ermolaeva, M. A. (2019). Late life metformin treatment limits cell survival and shortens lifespan by triggering an aging-associated failure of energy metabolism. BioRxiv. https://doi.org/10.1101/863357
[4] Wensink, M. J., Lu, Y., Tian, L., Shaw, G. M., Rizzi, S., Jensen, T. K., Mathiesen, E. R., Skakkebæk, N. E., Lindahl-Jacobsen, R., & Eisenberg, M. L. (2022). Preconception Antidiabetic Drugs in Men and Birth Defects in Offspring. Annals of Internal Medicine, 175(5), 665–673. https://doi.org/10.7326/m21-4389
[5] Strong, R., Miller, R. A., Antebi, A., Astle, C. M., Bogue, M., Denzel, M. S., Fernandez, E., Flurkey, K., Hamilton, K. L., Lamming, D. W., Javors, M. A., Magalhães, J. P., Martinez, P. A., McCord, J. M., Miller, B. F., Müller, M., Nelson, J. F., Ndukum, J., Rainger, G. E., . . . Harrison, D. E. (2016). Longer lifespan in male mice treated with a weakly estrogenic agonist, an antioxidant, an α‐glucosidase inhibitor or a Nrf2‐inducer. Aging Cell, 15(5), 872–884. https://doi.org/10.1111/acel.12496
[6] #148 – Richard Miller, M.D., Ph.D.: The Gold Standard For Testing Longevity Drugs: The Interventions Testing Program| The Drive With Peter Attia. (n.d.). Podcast Notes. Retrieved June 22, 2022, from https://podcastnotes.org/the-drive-with-dr-peter-attia/148-richard-miller-m-d-ph-d-the-gold-standard-for-testing-longevity-drugs-the-interventions-testing-program-the-drive-with-peter-attia/
[7] Miller, R. A., Harrison, D. E., Astle, C. M., Baur, J. A., Boyd, A. R., de Cabo, R., Fernandez, E., Flurkey, K., Javors, M. A., Nelson, J. F., Orihuela, C. J., Pletcher, S., Sharp, Z. D., Sinclair, D., Starnes, J. W., Wilkinson, J. E., Nadon, N. L., & Strong, R. (2010). Rapamycin, But Not Resveratrol or Simvastatin, Extends Life Span of Genetically Heterogeneous Mice. The Journals of Gerontology: Series A, 66A(2), 191–201. https://doi.org/10.1093/gerona/glq178
[8] Strong, R., Miller, R. A., Astle, C. M., Baur, J. A., de Cabo, R., Fernandez, E., Guo, W., Javors, M., Kirkland, J. L., Nelson, J. F., Sinclair, D. A., Teter, B., Williams, D., Zaveri, N., Nadon, N. L., & Harrison, D. E. (2012). Evaluation of Resveratrol, Green Tea Extract, Curcumin, Oxaloacetic Acid, and Medium-Chain Triglyceride Oil on Life Span of Genetically Heterogeneous Mice. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences, 68(1), 6–16. https://doi.org/10.1093/gerona/gls070
[9] Jhanji, M., Rao, C. N., Massey, J. C., Hope, M. C., Zhou, X., Keene, C. D., Ma, T., Wyatt, M. D., Stewart, J. A., & Sajish, M. (2022). Cis- and trans-resveratrol have opposite effects on histone serine-ADP-ribosylation and tyrosine induced neurodegeneration. Nature Communications, 13(1). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30785-8
[10] Wang, X., Liu, F., Li, J., Yang, X., Chen, J., Cao, J., Wu, X., Lu, X., Huang, J., Li, Y., Zhao, L., Shen, C., Hu, D., Yu, L., Liu, X., Wu, X., Wu, S., & Gu, D. (2020). Tea consumption and the risk of atherosclerotic cardiovascular disease and all-cause mortality: The China-PAR project. European Journal of Preventive Cardiology, 27(18), 1956–1963. https://doi.org/10.1177/2047487319894685
[11] Kitani, K., Osawa, T., & Yokozawa, T. (2007). The effects of tetrahydrocurcumin and green tea polyphenol on the survival of male C57BL/6 mice. Biogerontology, 8(5), 567–573. https://doi.org/10.1007/s10522-007-9100-z
[12] Harrison, D. E., Strong, R., Reifsnyder, P., Kumar, N., Fernandez, E., Flurkey, K., Javors, M. A., Lopez‐Cruzan, M., Macchiarini, F., Nelson, J. F., Bitto, A., Sindler, A. L., Cortopassi, G., Kavanagh, K., Leng, L., Bucala, R., Rosenthal, N., Salmon, A., Stearns, T. M., . . . Miller, R. A. (2021). 17‐a‐estradiol late in life extends lifespan in aging UM‐HET3 male mice; nicotinamide riboside and three other drugs do not affect lifespan in either sex. Aging Cell, 20(5). https://doi.org/10.1111/acel.13328
[13] de Magalhães, J. P., Müller, M., Rainger, G. E., & Steegenga, W. (2016). Fish oil supplements, longevity and aging. Aging, 8(8), 1578–1582. https://doi.org/10.18632/aging.101021
[14] Lombardi, M., Carbone, S., del Buono, M. G., Chiabrando, J. G., Vescovo, G. M., Camilli, M., Montone, R. A., Vergallo, R., Abbate, A., Biondi-Zoccai, G., Dixon, D. L., & Crea, F. (2021). Omega-3 fatty acids supplementation and risk of atrial fibrillation: an updated meta-analysis of randomized controlled trials. European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy, 7(4), e69–e70. https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvab008
[15] Tsuduki, T., Honma, T., Nakagawa, K., Ikeda, I., & Miyazawa, T. (2011). Long-term intake of fish oil increases oxidative stress and decreases lifespan in senescence-accelerated mice. Nutrition, 27(3), 334–337. https://doi.org/10.1016/j.nut.2010.05.017
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