恐惧是一种对动物生存至关重要的情感。动物在自身面临危险时或看到同伴经历危险时均会产生恐惧。动物对表现出恐惧的同伴产生共情，从而间接表现出恐惧，被称为观察性恐惧（observational pain，OF），是一种亲社会行为。
已有研究通过构建OF模型揭示了前扣带回（ACC）和基底外侧杏仁核（BLA）参与OF。在OF模型中，观察者看到同伴者被施加强烈足底电极表现出的恐惧，从而表现出恐惧（naïve OF）。但当同伴者的恐惧行为并不显著时，OF的产生还依赖于观察者自身相似的恐惧经历和与同伴者的社交亲密（本文称为experience-dependent OF，Exp OF）。
Exp OF既依赖于过往相似恐惧经历，又依赖于在感知到社交亲密同伴的相似情境时回忆起过往恐惧经历。研究表明背侧海马（dHPC）对于形成关联恐惧记忆和回忆该恐惧经历至关重要，而腹侧海马（vHPC）对于形成和回忆社交记忆至关重要。目前还没有研究通过构建Exp OF模型探究ACC、BLA和海马在Exp OF中的作用。
2022年2月8日，德克萨斯大学西南医学中心Takashi Kitamura团队在Neuron 发表原著论文，通过分别构建naïve OF和Exp OF小鼠模型，揭示了海马到BLA环路、而非ACC，介导Exp OF，而ACC到BLA环路介导naïve OF。dHPC和BLA存在编码关联恐惧记忆的神经元；vHPC通过重新激活BLA中编码关联恐惧记忆神经元，介导Exp OF产生。
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首先，研究人员分别构建了naïve OF和Exp OF模型。在naïve OF模型中，对陌生鼠施加强足底电击能够引起观察鼠的恐惧行为，且该行为的产生不依赖于观察鼠过去的恐惧经历。
在Exp OF模型中，第一天对观察鼠施加弱足底电击建立关联条件恐惧（CFC）、第二天对同笼鼠施加弱足底电击，能够引起观察鼠的恐惧行为，且该行为的产生依赖于观察鼠的CFC和与同笼鼠的社交亲密。
图1：naïve OF和Exp OF模型
由于过往研究表明ACC到BLA环路介导naïve OF，研究人员首先探究了ACC到BLA是否也介导Exp OF。利用光遗传学特异性抑制ACC到BLA的神经元末梢，能够显著降低naïve OF中观察鼠的freezing行为，但对于Exp OF中观察鼠的freezing行为无影响。
进一步，利用免疫组化分别分析ACC和BLA脑区的立早基因Arc的表达水平，发现naïve OF观察鼠的ACC和BLA中Arc的表达量均显著升高，而Exp OF观察鼠的BLA中Arc显著升高，但ACC中无差异。
以上数据表明BLA对于naïve OF和Exp OF都是必要的，但ACC虽参与naïve OF，但不参与Exp OF。
图2：在naïve OF和Exp OF中ACC和BLA的作用
紧接着，研究人员探究了海马是否参与Exp OF和naïve OF。在第一天CFC时利用化学遗传学抑制dHPC能够显著降低Exp OF中观察鼠的freezing行为，而抑制vHPC无影响；在第二天Exp OF中抑制vHPC能够显著降低观察鼠的freezing，而抑制dHPC无影响。另外，抑制dHPC或vHPC均对naïve OF无影响。以上结果说明背、腹侧海马差异化参与Exp OF，而海马不参与naïve OF。
图3：在naïve OF和Exp OF中dHPC和vHPC的作用
进一步，研究人员发现，化学遗传学抑制dHPC能够抑制CFC导致的BLA中Arc的升高；抑制vHPC能够抑制Exp OF导致的BLA中Arc的升高。该结果说明dHPC->BLA和vHPC->BLA分别参与CFC和Exp OF。
通过off-dox依赖的RAM系统（参考文献4）使CFC所激活的神经元特异性表达mKate2，再用Arc标记Exp OF所激活的神经元，研究人员发现BLA中mKate2+神经元中Arc+比例显著高于mKate2-神经元，且利用化学遗传学抑制BLA中的mKate2+神经元能够显著降低Exp OF中的freezing行为。
以上结果说明BLA中被CFC所激活的神经元会在Exp OF中被重新激活，该重新激活对于Exp OF的发生是必要的。
图4：CFC所激活的BLA，而非dHPC，中的恐惧记忆神经元在Exp OF中被重新激活
图5：抑制CFC所激活的BLA中的恐惧记忆神经元能够抑制Exp OF
根据上述数据，研究人员猜想vHPC可能与BLA中被CFC激活的神经元的重新激活有关。实验结果显示，利用化学遗传学抑制vHPC能够阻止Exp OF中被CFC激活的BLA神经元的重新激活。
利用光遗传学特异性抑制vHPC到BLA的神经元末梢能够显著降低Exp OF中的freezing行为，且也能显著降低BLA中被CFC激活神经元的重新激活。该结果说明vHPC->BLA通过重新激活BLA中被CFC激活的神经元介导Exp OF。
图6：Exp OF中vHPC神经元的必要性
图7：Exp OF中vHPC->BLA的作用
综上，该研究通过构建Exp OF和naïve OF模型，揭示了虽然ACC->BLA介导naïve OF，但并不参与Exp OF；关联条件恐惧通过dHPC->BLA环路在BLA中形成恐惧记忆神经元，vHPC->BLA通过重新激活BLA中的恐惧记忆神经元介导Exp OF的产生。
图8：naïve OF和Exp OF的环路机制
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.01.019
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2. Hunsaker, M.R., and Kesner, R.P. (2008). Dissociations across the dorsal-ventral axis of CA3 and CA1 for encoding and retrieval of contextual and auditory-cued fear. Neurobiol. Learn. Mem. 89, 61–69.
3. Deng, X., Gu, L., Sui, N., Guo, J., and Liang, J. (2019). Parvalbumin interneuron in the ventral hippocampus functions as a discriminator in social memory. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 116, 16583–16592.
4. Sørensen, A.T., Cooper, Y.A., Baratta, M.V., Weng, F.J., Zhang, Y., Ramamoorthi, K., Fropf, R., LaVerriere, E., Xue, J., Young, A., et al. (2016). A robust activity marking system for exploring active neuronal ensembles. Elife
编译作者：Hong Chaoli（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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