在本期「觅友·曼曼聊」中，大连医科大学附属第二医院李曼教授与孙思文教授就围绕「5年VS10年，内分泌药物需要吃多久」这一主题，给出诸多专业建议，一起来看看吧！
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激素受体阳性的乳腺癌患者，为何需要进行内分泌治疗？
李曼教授：临床数据显示，我国70%的乳腺癌患者都是激素依赖型的乳腺癌，这类患者体内雌激素与雌激素受体的结合，就使得雌激素受体的构象发生变化、形成转录复合物，并激活基因转录过程、促进肿瘤细胞增殖，最终发展为乳腺癌。
而内分泌治疗药物当中：像他莫昔芬、托瑞米芬这样的选择性雌激素受体调节剂，就能与雌激素受体进行有效的竞争性结合，阻止内源性雌激素和雌激素受体的相互作用，从而抑制肿瘤的生长、控制乳腺癌的复发；像阿那曲唑、依西美坦这样的芳香化酶抑制剂，则是通过抑制芳香化酶的活性，阻断雄激素经芳香化酶作用转化成雌激素（即阻止雄激素转化为雌激素），进而抑制乳腺癌癌细胞的生长。
不难看出，对不同乳腺癌患者而言，每种内分泌药都有其不可替代的作用，但根本路径还是调整乳腺癌患者体内雌激素水平，即借助药物来减少雌激素产生或抑制雌激素与肿瘤细胞的结合、抑制肿瘤细胞的增殖生长，达到预防复发转移及延长生存期的目的。
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5年 VS 10年，乳腺癌内分泌药吃多久更好？哪些人需要延长治疗周期？
孙思文教授：事实上，对于激素受体阳性的术后患者来说，内分泌治疗涉及到的药物选择和用药周期长短都非常重要，这里面有很多个体化差异，需要具体情况具体分析。可以肯定的一点是，目前已有越来越多的数据表明，在中高复发风险的乳腺癌患者中，延长内分泌治疗周期能显著降低复发风险。
总体来说，5年是一个最基本的内分泌治疗周期（即从内分泌治疗的基本标准疗程而言，5年被视为最短的有效治疗期限）：如果是腋窝淋巴结转移数量较多的乳腺癌患者，以及合并其他高复发风险因素的乳腺癌患者，那么我们建议其将内分泌治疗周期从5年延长至7-8年，甚至是10年；相反，如果是没有腋窝淋巴结转移也不存在其他复发高危风险因素的乳腺癌患者，那5年的内分泌治疗则是足够的。
李曼教授：说到底，决定内分泌治疗周期长短的关键，在于乳腺癌患者本身复发风险的高低。比方说，当患者的肿瘤非常大（直径大于或等于5厘米），或者是患者较为年轻且伴有淋巴结转移的情况，又或是患者的组织学分级病理是三级……这些情况都提示患者的复发风险相对较高、预后相对较差，那对于这类患者来说，5年的内分泌治疗方案显然是不够的。至于到底是延长到8年还是10年，则需依据患者的淋巴结转移数目等因素来综合判断和决策。
03
哪些乳腺癌患者需要进行CDK4/6抑制剂的辅助强化治疗？
李曼教授：在过去的五年间，CDK4/6抑制剂这一概念逐渐崭露头角，并被引入乳腺癌治疗领域。它在晚期乳腺癌的治疗当中效果显著，不止能够改善患者的无病生存期，甚至还具备延长患者的总生存期至5年以上的潜力，所以引起了人们的广泛关注和医疗界的持续探索——科研人员将CDK4/6抑制剂的研究对象，从晚期乳腺癌患者扩展至早期乳腺癌患者，希望通过强化CDK4/6通路的抑制作用，来实现早期乳腺癌患者的治愈目标。
那到底是不是所有早期乳腺癌患者，都需要选择CDK4/6抑制剂呢？其实现有的循证医学证据表明，并非所有乳腺癌患者均适用此类药物：
对于那些具有一定高危复发风险的乳腺癌患者（即做完手术发现腋窝淋巴结转移数量大于 4个的乳腺癌患者），她们是需要加用CDK4/6抑制剂的；对于那些具有中危复发风险的乳腺癌患者（即术后腋窝淋巴结转移数量为1-3个的乳腺癌患者），我们还需要综合考虑其他高危因素，再决定要不要加用CDK4/6抑制剂。
比方说，如果患者的病理分级显示为G3级，就说明肿瘤的恶性程度相对较高；如果患者的肿块大于等于5厘米，就说明预后相对较差；如果患者的Ki-67指数为高表达（即大于等于20%），就说明乳腺癌细胞的增殖指数高……毫无疑问，这些患者在伴有1-3个淋巴结转移时，是非常需要CDK4/6抑制剂的加持的。
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乳腺癌患者如何判断自己是否已经出现内分泌耐药？有没有什么方法可以尽早发现内分泌耐药，从而尽早进行应对呢？
孙思文教授：很多患者会问：在辅助内分泌治疗期间，我怎么知道疗效如何呢？事实上，对于这部分身上没有可观察的病灶的乳腺癌患者来说，我们确实很难在术后辅助的内分泌治疗期间，对其进行疗效评估。那在这个过程里，定期进行全面、详尽的肿瘤复发转移监测（或者说复查）就显得至关重要，如果我们通过复查发现肿瘤出现任何复发或转移的迹象，则可初步推断当前的内分泌治疗可能出现了耐药性问题。
李曼教授：对的，所以乳腺癌患者还是要重视此类复查工作，以便及时调整治疗方案并确保治疗的有效性。如果乳腺癌患者在复查中检测到淋巴结肿大、肺部结节增大，以及已经出现骨痛或骨转移等现象，就表示内分泌治疗可能是耐药了。
05
在内分泌治疗期间，乳腺癌患者发现医院断药、买不到之前用的药（比方说去年一度断货的阿那曲唑），该怎么办？能不能换用其他药物？
孙思文教授：由于各种各样的原因，有些患者确实会碰到既往应用的药物无法购买、无法获得的情况，那么在这种时候，选择同类且具有相似作用机制的替代药物，会是一个很好的选择。因为从机理上来说，这种更换对疗效的影响不大，同时相较于直接停药，这种替代方案显然更为明智。
李曼教授：还是那句话，我们强烈建议乳腺癌患者，要避免在非必要情况下中断内分泌治疗药物的使用。例如，若患者先前采用的是阿那曲唑这一非甾体类芳香化酶抑制剂，则在遇到供应问题时，可考虑将其替换为来曲唑等同类药物。
另外，如果患者正在服用的是已纳入国家医保目录中的依西美坦，则该药物的获取通常是有保障的，故无需过度担忧。总之，在选择和管理内分泌治疗药物的过程中，应坚持不轻易停药的原则，并在必要时采取合理的药物替代措施。
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如果乳腺癌患者在术后的辅助内分泌治疗期间，通过复查发现了疾病的复发转移，那么是否证明她目前出现了耐药的情况？她的下一步治疗措施又该如何安排呢？
李曼教授：其实很多患者在出现内分泌耐药的情况时，都是比较焦虑的。那这个时候怎么办呢？我们其实更应该冷静下来，并及时与医生进行深入沟通。
首先，建议先做一个针对肿瘤病灶的穿刺活检，以探明耐药现象产生的根本原因，例如，看看是不是由于激素受体状态改变抑或某些基因发生突变导致了当前的耐药状态。
如果是，那么对于这些确诊为激素受体阳性的乳腺癌患者群体，现今已有多种新型药物可供选择，诸如CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂以及AKT抑制剂等，这些药物在应对内分泌治疗耐药问题上都有比较好的疗效，甚至能够将乳腺癌患者的无进展生存期有效延长至5年以上。
另一方面，如果我们通过穿刺活检发现：原本是激素受体阳性的患者，在长期雌激素水平抑制后转变为激素受体阴性，并因此出现了耐药复发或转移，那么继续采用内分泌疗法可能就不太适合了。针对这类人群，临床医生应当考虑转为化疗或者其他替代性治疗方案。
07
「医心为你」环节的患者答疑
孙思文教授：对于ER达到了98%、PR也达到了 20%的这种情况，我们可以明确的是，这位患者一定是对内分泌治疗更加敏感的，但她是否需要加用肚皮针呢？我觉得还需要考量更多因素，首先是年龄，其次是复发风险。
如果患者非常年轻，年龄在35 岁以下或40 岁以下，我还是非常推荐术后5年的肚皮针治疗的；如果患者的年龄不在40岁以下，且还未绝经，但是腋窝淋巴结的转移个数非常多，属于高危复发风险的患者，那我依然推荐其进行5年的肚皮针治疗。
李曼教授：肚皮针最重要的一个作用，就是抑制卵巢功能，进而实现对乳腺癌患者体内雌激素的降低。将它跟内分泌治疗一起联用的话，可以得到更好的疗效。那么也告诉我们，对于年轻的乳腺癌患者以及存在淋巴结转移的乳腺癌患者来说，无论你的转移个数为1-3个还是大于等于4个，只要你还未绝经，那么就需要使用肚皮针。
李曼教授：内分泌治疗期间的饮食问题，是很多乳腺癌患者关注的热点问题。我们在之前的直播中也讲过不少饮食方面的注意事项，但甲鱼这个问题还真就没提过。从营养摄入的角度来看，甲鱼算是一个很好的“补品”，所以乳腺癌患者在服用内分泌治疗药物时，是可以通过吃甲鱼来增强体质的。
再说回乳腺癌患者在内分泌治疗期间的饮食问题，其实并不存在某种食物的绝对禁忌，主要还是要注意规避动物性雌激素的服用，如蜂王浆、蜂花粉、蜂胶，因为它们可能在一定程度上增加人体内的雌激素水平。
像很多患者会问到的灵芝，属于保健品，能够促进免疫细胞的增强，在主治医生的指导下，乳腺癌患者可以适当食用。
李曼教授：事实上，乳腺癌患者在服用托瑞米芬或他莫昔芬时，都可能会伴有转氨酶的升高，以及其他一些妇科症状，所以这类患者通常都会被建议定期进行肝功检测和特定的彩超检查。这样既可以及早发现药物的不良反应，也有利于对药物的疗效进行有效监测。
若患者在服用托瑞米芬期间出现转氨酶升高的情况，理论上是可以考虑更换为他莫昔芬的，需要注意的是，这类患者在服用他莫昔芬时也可能会出现转氨酶的升高，但不太可能会影响到血糖的数值，所以提问的这位患者应该要考虑下之前是否接受过化疗（常规化疗会影响胰岛功能，引起血糖的增高）。
在这种基础之上，我们建议这位患者：先尝试从托瑞米芬转为他莫昔芬，如果转氨酶升高的问题依旧没有得到缓解，那就再尝试改用芳香化酶抑制剂（如阿那曲唑、依西美坦）。需要注意的是，芳香化酶抑制剂主要针对绝经后或绝经前高危人群，联合去势治疗（OFS），即肚皮针的使用，可以形成疗效更高的内分泌治疗方案。
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