争议：HER2阳性乳腺癌，是一个误称？

今年4月，The Scientist 杂志发布的一篇文章争议了哪些乳腺癌患者能够从Herceptin（曲妥珠单抗）和其他anti-HER2疗法中获益。

图片来源：The Scientist

HER2，中文全称人表皮生长因子受体2，是最被广泛认可的癌症基因之一。但是有越来越多的证据表明，HER2可能不是导致乳腺癌的主要驱动因素，“HER2阳性乳腺癌”可能是一个误称。

科学家们质疑包括基因泰克在内的多家HER2药物生产商的研究让目前的乳腺癌分类和治疗指南偏离了实际。新的分类方案应该更好地识别那些更有可能从抗HER2治疗中获益的患者，或者指出更有效的治疗方法。

20世纪80年代，科学家们发现了HER2乳腺癌。HER2基因拷贝过多或HER2蛋白过度表达似乎让乳腺癌特别具有侵略性。到了90年代末，首个HER2靶向药物赫赛汀（曲妥珠单抗）被FDA获批上市。正如美国达纳-法伯癌症研究所的肿瘤学家Harold Burstein几年前所说的那样：曾经最可怕的乳腺癌类型HER2乳腺癌已经不再令医生最头疼，这主要归功于赫赛汀。

大约14%的乳腺癌是HER2阳性。美国临床肿瘤学会（ASCO）推荐赫赛汀作为HER2阳性乳腺癌的一线治疗药物。在美国，每年有成千上万的病人接受赫赛汀治疗。然而，包括基因泰克的科学家在内的研究人员最近都已经开始重新考虑HER2阳性亚型。

在以HER2为中心的乳腺癌模型中，高度失调的HER2信号传导驱使细胞生长失控。HER2阳性乳腺癌携带多达50个HER2基因拷贝，而在非癌细胞中只有两个，而且该基因可以高度表达，导致HER2蛋白水平比正常高出40–100倍。

但在分析了多个公开发表的基因组数据集后，基因泰克的研究人员在2018年报告说，没有证据表明HER2基因扩增能代表乳腺癌的一个亚型。HER2扩增似乎对HER2信号介导的基因的表达影响微乎其微。相反，其与雄激素受体（androgen receptor, AR）信号控制的基因上调有关。AR信号协调睾酮和相关激素的作用，通常在乳腺癌中增强。HER2扩增和AR信号之间的这种联系表明AR在该病中的作用可能比以前认识的更大。

其他研究人员也同样使用转录图谱来重新评估乳腺癌，该图谱着眼于整个基因组的基因表达，而不是关注那些被认为有很大影响力的单个基因。

“对乳腺癌进行细分和分类的整个过程都处于不断变化的状态，我们现在处于分子时代，所以我认为我们知道的更多。”在将HER2阳性乳腺癌作为一个亚型并将赫赛汀作为第一种治疗该类型乳腺癌药物的临床试验中发挥关键作用的纪念斯隆·凯特林癌症中心肿瘤学家Larry Norton说道。

重新思考HER2乳腺癌亚型

指导当前临床实践的HER2乳腺癌的传统观点已经面临了一段时间的压力。虽然大多数研究人员仍然相信HER2是一些乳腺癌的明显驱动因素，但赫赛汀本身在早期临床试验中很难击倒HER2阳性肿瘤。Norton说：“正是与化疗药物紫杉醇的协同作用，才真正使该药物广为人知。如果我们把赫赛汀作为一种单药治疗，这药早就被放弃了。”

Norton领导了一项在1995年6月至1997年3月之间共纳入469例患者的已发表的试验（下图），推动FDA在1998年批准赫赛汀治疗晚期乳腺癌。然而，这项试验并没有真正证明赫赛汀和紫杉醇联用在提高生存率方面优于单用紫杉醇。只有当这些数据与检测有或无赫赛汀的非紫杉醇化疗的单独试验结合时，研究人员才发现存活率有统计学上的显著差异。

图片来源：NEJM

此外，推动赫赛汀在2006年被批准用于早期乳腺癌的两项试验后来使人们对HER2作为对药物应答的生物标记物产生了怀疑。2007年对其中一项试验的再分析发现，患者的HER2状态与是否从赫赛汀中获益之间没有统计学上的相互作用。研究人员在他们的报告中写道，对第二个试验的类似分析证实了这一结果：“赫赛汀的益处似乎与HER2的扩增无关。

2000年，斯坦福大学医学院的一个小组利用最先进的微阵列技术，根据42名患者活检组织中8000多个基因的表达提出了乳腺癌的分子亚型。这个新的亚型，后来被研究团队称为HER2富集型（HER2E），它打破了HER2的分类：根据经典分类方法可能是HER2阳性的肿瘤，在转录水平上并没有显示HER2介导的信号活性。事实上只有47%的HER2扩增肿瘤是HER2E。美国国家癌症研究所的Margaret Gatti-Mays估计，30%到40%的HER2E肿瘤在临床上不是HER2阳性。

此外，在2005年的一篇论文中，当时在瑞士实验癌症研究所工作的Richard Iggo和他的同事们进行了类似于2000年斯坦福大学研究人员提出的分子亚型的实验。Iggo的团队发现，先前发现的HER2 group似乎不是由HER2定义的，而是由看起来可能与雄激素信号有关的基因定义的。

同样，在基因泰克2018年的研究中，Anneleen Daemen和Gerard Manning发现AR活性是HER2E亚型的关键。ORIC制药公司转化医学负责人Daeman说：“从本质上讲， HER2E并不是HER2驱动，而是雄激素的信号传递驱动。”

墨尔本大学内分泌学研究员Gerard Tarulli解释说：“这可能是因为AR可以发挥类似于在最常见形式的乳腺癌中推动肿瘤生长的雌激素受体（estrogen receptor, ER）的作用。在HER2E肿瘤中，AR信号被认为是替代ER的驱动因子，AR几乎在生理上替代ER的存在”。

Iggo和他的同事们呼吁将HER2E亚型改名为“molecular apocrine”，以反映一种与HER2中心型疾病不同，涉及AR和其他通路的信号传导的病理学。Iggo说：“让我有点失望的是名字没有改变。斯坦福大学的研究小组只称之为HER2E，这使得HER2扩增定义一种生物亚型的想法得以延续。”

Daemen对此表示赞同。她说：“最初定义这些亚型时，他们不应该使用‘HER2E’这个词，因为这是一种误导。这个命名现在在乳腺癌研究中根深蒂固，以至于人们真的坚持用下去。整个研究领域并没有质疑这些亚型”。

据Daemen所述，她的研究得到了正在进行乳腺癌和胃癌试验的临床医生和生物标志物科学家的密切关注。“我当时与基因泰克的临床团队密切合作，看看我们能否解释为什么我们的试验中的一些患者对抗HER2药物没有反应，例如，因为AR的表达”。

然而，Daemen去年秋天离开了基因泰克。她说：“据我所知，公司没有为此进行额外的研究”。基因泰克发言人Kayla Bruneau则表示，该公司目前没有任何研究人员可以讨论Daemen和Manning的论文。

前方的临床道路

目前，临床实践仍严格遵循经典定义的HER2阳性亚型。Gatti-Mays在一份声明中说，HER2受体过量或HER2扩增已被证实为HER2靶向治疗临床效果的生物标志物。但是最近的分子分析所产生的亚型的多样性已经引起了人们的兴趣。

HER2E作为一种供最终临床应用的可能的亚型正在获得支持。根据今年早些时候发表的荟萃分析，与其他分子亚型相比，HER2E患者从抗HER2治疗中表现出更强的临床益处。Tarulli说：“将HER2E纳入未来抗HER2疗法的临床试验意义重大，因为现在我们对HER2正在起作用的背后机制有了更多的了解。”

他表示，一旦临床试验数据开始更新，研究人员就可以做出更明智的决定。“如果你能证明在临床决策方面加入HER2E分析可以改善患者的预后，那么这一分类就需要进行。”Tarulli还说：“对于HER2E患者，抑制AR和HER2都是很有意义的，而且可能会增加两者的效果。”

在一项临床试验中，Daeman不同意使用HER2E来决定哪些患者接受抗HER2治疗，因为这可能会产生心脏相关的副作用。她说：“将治疗决定建立在肿瘤的HER2E标记上，可能会对缺乏HER2扩增的患者造成伤害。”

美国国家癌症研究所的Margaret Gatti-Mays也同意HER2E是一个“有趣的亚型”，但是更多关于这些HER2E患者的长期临床结果的信息还有待了解……

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参考资料：

Who Benefits from Herceptin and Other Anti-HER2 Cancer Therapies? （来源：The Scientist）

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