当前，肿瘤领域创新药物众多，临床证据链日趋复杂，涌现出了复杂的终点指标和研究设计——包括替代终点、中间临床终点和其它创新终点；并出现共同终点平行检验、复合终点序贯检验等复杂设计。为何设置PFS和OS双终点？如何理解α值分配？为何研究设计相似、终点设置不同，可能得到截然相反的结论？医药魔方携手国际医学临床研究发展论坛，共同推出“临床试验前沿设计方法”系列专栏，以期用通俗易懂的语言，传递前沿的临床研究国际标准化方法学理论和案例解读。
本期要点：
为什么要选择研究终点：来源和演变
抗肿瘤药物临床试验的常用终点
常用临床试验终点的优劣比较
临床试验中常见的多重终点问题
上世纪九十年代前批准的抗肿瘤药物多以总生存期（overall survival, OS）为主要终点。OS 的定义明确、客观稳健，是反映患者生存获益的金标准，但试验耗时长且需较大样本量。监管部门为加速药品上市、改善治疗可及性，对难治疾病背景下具有突出临床获益的药物实施加速审批，即允许使用可合理预测临床获益的替代终点，如：客观缓解率（objective response rate, ORR）和无进展生存期（progression free survival, PFS）为主要终点支持新药批准上市。近年恶性肿瘤的治疗模式已从基于组织病理学的细胞毒化疗，转变为基于驱动基因突变等疗效预测生物标志物的分子靶向治疗，以及免疫、细胞毒和抗血管生成等药物联合治疗。监管部门通常基于直接的临床获益批准新药，如OS的延长和肿瘤相关症状的改善，也可接受可预测临床获益的替代终点批准新药，如较高的ORR 和足够的缓解持续时间（duration of response, DOR），监管机构需要权衡替代终点和创新研究设计对临床获益评价的影响。基于肿瘤测量的终点，如采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors, RECIST）评估的 ORR，或基于 RECIST 和访视的至进展时间（time to progression, TTP）、PFS 和至治疗失败时间（time to treatment failure, TTF）等；基于症状评估的终点，如疼痛的减轻、生活质量（quality of life, QoL）和患者自评结果（patient reportoutcome, PRO）等。临床试验中常见的多重性问题一般体现在多个终点、多组间比较、亚组分析、期中分析、纵向数据不同时间点的分析等方面。本文仅针对“多个终点”产开阐述，在此先对基本概念进行介绍。主要终点是指与临床试验所关注的主要问题（主要目的）直接相关的、能够提供最具临床意义和令人信服的证据的终点，常用于主分析、样本量估计和评价试验是否达到主要目的。确证性临床试验中，单一主要终点较为常见，但某些情况下会涉及多个主要终点，对于多个主要终点的研究，通常有两类统计假设策略，即多个主要终点均要求显著和多个主要终点中至少有一个显著。1）多个主要终点均要求显著。即要求所有主要终点均显著时才认为研究药物有效（此种情况常称为共同主要终点，co-primary）。2）多个主要终点中要求至少一个终点显著。即至少一个主要终点显著时就认为研究药物有效。（multiple endpoint）临床试验的次要终点通常有多个，多数情况下它们用于提供药物对主要疗效终点疗效的支持作用。但在某种情况下，有些次要终点可能用于支持药品说明书声称的获益，一般被称为关键次要终点。复合终点是指将多个临床相关结局合并为一个单一变量，如表示心血管事件的复合终点，只要发生心肌梗死、心力衰竭、冠心病猝死等其中的任一事件将被视为终点事件发生；或者将若干症状和体征的评分通过一定的方法合并为一个单一变量，如评价类风湿关节炎的ACR20量表。探索性终点可以是预先设定、也可以是非预先设定（例如数据驱动）的终点，一般包括预期发生频率很低而无法显示治疗效果的临床重要事件，或由于其它原因被认为不太可能显示效果但被纳入探索性假设的终点，其结果可能有助于设计未来新的临床试验。此类终点无需考虑多重性调整。如果安全性终点（事件）是确证性策略的一部分，即用于支持药品说明书声称的获益，则应事先确定，并将其与主要疗效终点所涉及的多重性问题做同样处理。特别鸣谢
罗晟教授对全文的审校
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