北京北大维信生物科技有限公司GMP管理过程中的重要组成部分，主要涉及药品生产质量管理的书面标准和实施中的记录。北大维信公司的文件管理主要包括文件的设计、制定、修订、审核、批准、撤销、复制、发放、回收、培训、执行、保管和销毁的一系列过程的管理活动。风险管理贯穿于产品的整个生命周期，其中文件管理是GMP管理过程中的重要组成部分，采用适当的风险分析工具对现有文件管理中存在的风险进行识别，根据风险高低制定纠正与预防措施，从而降低风险到可接受的范围。
1.风险因素确认与评估。
1.1评估原则。
1.1.1识别风险，根据风险高低制定措施从而降低风险到可接受的范围，对不能降低的风险应进行整改。以风险得分RPN为评估原则评价风险的高低：
1.1.2风险得分（RPN）=风险严重性（S）×风险发生可能性（P）×风险可测量性（D），分值越高，风险越大；分值越低，风险越小。
1.1.3采用失败模式效果分析，即风险的分级详见表1；风险定量评估标准详见表2。
风险
行动
风险得分
高（H）
此风险必须降低
12,18,27
中（M）
此风险必须适当地降至尽可能低
8,9
低（L）
考虑费用和收益，此风险必须适当地降至尽可能低
3,4,6
微小（S）
通常可以接受的风险
1,2
表1 失败模式效果分析矩阵
风险严重性（S）评估标准
分级
严重性描述
评分
严重
潜在的死亡或永久的伤害；主要的药政法规的问题。
3
中度
潜在的严重伤害但不是永久的伤害；显著的药政法规问题。
2
轻度
潜在的次要伤害但不是永久的伤害；次要的药政法规的问题但可以改正。
1
风险发生可能性（P）评估标准
分级
可能性描述
评分
经常
某种程度上不可避免。
3
偶尔
发生的可能性中等。
2
较少
孤立发生。
1
风险可测量性（D）评估标准
分级
可测量性描述
评分
低
少有可能鉴别风险并采取行动避免
3
中等
中等
2
高
很有可能鉴别风险并采取行动避免
1
表2 风险定量评估标准
1.2风险评估。
控制项目
序号
风险识别
风险评估
等
级
风险控制采取的措施
风险是否可接受
风险因素
潜在失效模式
失效后果
S
P
D
RPN
文件制定
1.
新订的文件
文件编号与已有文件重叠
文件编码错乱，出现不同文件使用相同编码的现象
3
2
2
12
H
由指定人员发放文件编码，并及时登记到文件总索引中，按照时间顺序发放新的文件编码
可接受
2.
与法规的符合性
文件与现行的法律、法规不相符
文件未按照相应法规要求制定，不能通过药监部门的检查，指导操作时也会出现问题
3
3
2
12
H
文件的制定首先要参考GMP和药品生产质量相关的一些法规，企业的内控要求至少要符合法规的要求
可接受
3.
制定人员
人员资质、专业技术水平
修订后的文件出现多处错误，无法正常使用
2
2
2
8
M
文件的修订必须经班组长以上的人员或专业技术人员来执行
有待改进
4.
修订的文件
文件版本号错误
升级后的文件版本号与现行版本相同，文件编号管理失控
3
2
1
6
L
制定文件的人员要向QA文件管理员申请电子版的现行文件，并且在文件修订时对照现行版本确认文件编码和修订号
可接受
文件审核
5.
文件的格式
文件编码、字体、字号与文件管理规程要求不符
不符合文件管理规程规定的要求，文件格式各异
2
2
2
8
M
由指定地有资格的人员审核文件，审核人员在签名确认前，仔细阅读文件格式、字体、字号等内容
可接受
6.
文件的内容
内容与相关技术法规要求相违背
新订或修订后的文件不符合相关法规要求，无法正确指导人员操作
2
3
2
12
H
由相应部门的技术人员对文件内容进行审核，确认文件内容服从法规、技术和管理的要求
可接受
文件批准
7.
未经批准
文件未经批准就投入使用
不能保证文件已经过主管负责人批准，不符合文件管理的相关要求
2
2
2
8
M
文件应由相应部门或领域的负责人批准后方可投入使用
可接受
文件培训
8.
培训日期
培训日期在批准日期之前
文件未经批准就自行组织培训，不能确保文件是否会得到相关部门负责人的批准
2
2
2
8
M
要求各个部门修订后的文件必须经过批准后再组织培训
可接受
9.
文件培训范围
未能让所有与该文件有关的人员都接收到培训
新文件生效后，未受到培训的人员不了解该文件已升级版本，仍然按照旧版的要求执行操作
3
2
2
12
H
文件的制定人员要充分考虑所有与该文件有关的人员均已接受相应的培训
可接受
10.
培训形式
无法预期培训效果，被培训人员只是在公司培训记录表上签字，但不明确被培训的具体内容
文件的使用过程中，相关人员不了解文件的变化之处，在工作过程中容易出现错误
2
2
2
8
M
培训要有具体考核形式，并对培训后的效果进行评价，确保所有相关人员已经明确文件的变更内容
可接受
文件生效
11.
复制分发
生效之前未及时复制、发放
文件已经生效，未能及时发到相关部门，出现使用过期文件的情况
2
2
1
4
L
文件在培训完成后，要留有足够的时间，文件管理员在文件生效前确保发放到各个使用部门
可接受
12.
额外分发
文件发放部门不全面时，需要该文件的其它部门额外申请的文件
文件再次升级版本时，未及时回收额外副本，导致出现过期文件
2
2
2
8
M
QA文件管理员在回收旧版文件时，要仔细核对文件总索引卡，文件发放回收、销毁单，确保所有文件回收齐全，文件的制定人在填写文件分发部门时也要考虑全面
有待改进
13.
文件的获取
相关部门找不到新版文件
无法按照新文件的要求执行操作
2
2
2
8
M
文件发放时，要有发放记录，发放人、接收人在相应的位置签字确认
可接受
14.
文件的使用
现场出现相同编号、不同修订号的两份文件
文件在发放新版时，未能及时回收旧版文件，导致错误使用失效版本的文件
2
3
2
12
H
文件管理员确保新版生效时，旧版及时收回，对于一个部门分发多份的文件，也要确保全部回收
有待改进
15.
文件的借阅
未及时归还
文件借走后没有登记，长时间不归还，最终导致文件丢失
2
2
1
4
L
各部门文件管理员严格保管本部门文件，未经批准，任何人不得私自借走，如需借走的要有登记
可接受
文件归档
16.
现行版文件原件
文件丢失
无法找到原版文件，文件管理失控
2
2
2
8
M
现行版本原版文件在复制发放到各个部门复印件后，及时将原件归入档案室，并妥善管理
可接受
17.
过期的旧版文件
文件丢失
无法追溯文件历史
2
2
1
4
L
旧版文件及时盖“作废”章，并存入档案室旧版文件相应柜子内，上锁管理
可接受
文件复审
18.
分发部门调整
分发部门调整，有些部门不再发放该文件
复审时，发现有旧版文件出现在一些部门，导致新旧版本同时存在
3
2
1
6
L
文件管理员在发放新版文件时，要核对文件总索引，对于分发部门调整的，要及时将旧版文件回收
可接受
19.
复审人员
参与文件复审的各部门关键人员不齐全
对于有些部门的文件只有使用部门最熟悉文件内容，导致文件复审时考虑不全面，未能发现所有潜在问题
3
2
2
12
H
文件复审时，各个部门的人员都要参加，对于存在的问题汇总在一起，集中修改
可接受
20.
复审周期
文件复审周期较短，部分文件频繁修改
文件修订版本号较多，增加工作量，文件管理系统漏洞
2
2
2
8
M
根据文件的重要程度，规定文件的复审周期，一般文件定为2年(特殊情况除外)，对于文件中出现的一些小问题，可以先整理汇总起来，在复审时集中修改
可接受
表3 文件风险评估识别表
2.整改。
通过对文件起草、修订、审核、批准、发放、培训、生效、执行、回收、销毁、存档等方面进行风险评估，明确控制风险应采取的有效措施，确保在实际工作中，严格按照文件的要求进行操作，对有较大风险的操作过程执行有效地预防措施，目前，我公司的文件系统运行情况良好，能够很好地指导现场操作。但存在一些问题，这些问题的风险有待降低，详见下表：
待改进项
目前存在的问题
整改措施
整改负责人
整改情况
文件制定人员的专业水平
个别人员制定的文件仍然存在错误、不能指导现场生产操作
1、各部门在新（修）文件时，要谨慎选择人员，应选择有资质和经验丰富的人员制定文件；
2、各部门加强对本部门文件制定人员有关专业知识、文件管理规程的培训；
3、文件制定人员在文件定稿后，要再次认真审核文件所有内容与实际是否相符，并找有经验的人员及相关人员会稿。
各部门负责人、各部门文件管理员
1、现各部门在新（修）订文件时，均为有资质和经验丰富的人员制定文件。
2、各部门制定文件人员已对专业知识，文件管理规程方面进行培训。
3、现文件增加会审内容，需要会稿人员对会审意见进行审核。
额外副本的文件回收
文件再次升级版本时，未及时回收额外副本，导致出现过期文件
1、文件制定人在制定文件时分发部门时要考虑齐全，会稿时如需增加应及时提出；
2、文件交到质量管理部时QA文件管理员要再次核对文件的分发部门是否齐全；
3、如有额外副本增加，QA文件管理员及时更新总索引卡，与实际相符；
4、QA文件管理员在回收旧版文件时，要仔细核对文件签收单及总索引卡，确保所有文件回收齐全；
5、各个部门如非必须，尽量减少额外副本的申请，尤其是记录类文件，只发给使用部门。
文件制定人、
QA文件管理员
1、现文件制定人在申请文件变更的时候，QA文件管理员
记录的使用
过期记录未全部销毁，仍然出现在工作现场
1、新版记录生效时，各个部门文件管理员不仅要回收受控版的记录，已经加盖流水号的记录也要全部回收；
2、旧版记录回收后要全部销毁，不要遗留在工作现场，也不许用作它用。
各部门负责人
各个部门文件管理员
已将文件管理相关文件对各部门负责人及各部门文件管理员进行培训。
表4 文件待降低的风险整改表
3. 结论。
对文件管理的整个生命周期回顾采用风险分析工具进行风险识别，现已对识别出的3个中级以上风险采取了相应的纠正与预防措施，文件的制定可以更有效的指导实际操作，现场管理防止出现旧版文件。北大维信公司的整个文件管理在可控范围。
