Jul 2, 2005
By: WilliamP. Ganzer, JoanA. Materna, MichaelB. Mitchell, L.Kevin Wall
Pharmaceutical Technology
这篇文章综述了关键质量属性（CQA）、关键工艺参数（CPP）以及关键中间控制（CIPC）和关键步骤的相关概念。这篇文章有两个目的：
1) 为企业和监管结构提供技术和实践层面关于CQA和CPP的概念与原料药的生产的行业实践活动关联方面的共识。
2) 阐明如何以一种集中的方式支持在药品质量GMP体系和注册文件中应用这些概念，并与正在进行的科学和基于风险的法规倡议挂钩。
从贯穿生命周期管理的产品研发和注册和接下去的对工艺变更的质量评估对这些理念的一般理解证明工业对API工艺有广泛的技术和生产知识。因此，仅仅在CTD S3.2.S.2.4或在内部质量评估的支撑的这种技术知识的关键部分的介绍可以在逻辑上导致更多简化的和基于科学的注册文件。因此，这种方法可以帮助增加病患安全性和药品有效性，而没有因为过多或无止境的文件信息要求而增加文件递交或审核活动所带来的不必要负担。
因为术语“药品物质”和“API”用在不同指南文件中，在这篇文章中它们可以交互使用。由于相同的原因术语“指导原则”和“方针”也可以交互使用。
关键的概念一般理解为了确保API有可接受的质量和成为安全和有效的最终药品的理想的最终结果，需要严格控制或执行的功能或过程。尽管是一般理解，但是将工艺中的一些功能评估为关键本身就是主观的，工业和主管当局也有不同的解释。
所以，这篇文章的目的是：
1) 提供了一个共同的语言和理解，以方便今后的讨论上述议题
2) 说明关键质量属性，关键工艺参数和关键过程的控制，并说明它们在一个特定药品的API中的化学和物理特性背景下的互相依赖。
3) 确定基本原则：质量指标可以包含超出CQA以外的参数或特性和中控测试则是因为对质量关键或不关键。
4) 提供在一个假定合成工艺中定义CQA,CPP和CIPC的方法。
5) 探讨工艺性能和CQA,CPP和CIPC之间的关系。
6) 在注册递交文件时明确CQA和CPP。
7) 为正在开展的质量风险评估的工业行动和技术知识和质量体系的整合提供联系。
在注册方面识别机会去减少因为不会严重影响API质量的批准后变更补充资料。
PhRMA已经发布了它的观点：工艺理解和工艺控制的焦点必须集中在关键质量属性和关键工艺参数上。不过，在不同的注册指南中出现了关键步骤这个术语。例如在ICH Q7A 中规定企业必须对关键工艺步骤进行验证，质量部门必须审核和批准关键工艺步骤的批记录（生产和检验记录）。因此这篇文章也提供了关于关键步骤的实际讨论。
对于CQA,CPP,CIPC的其他概念和描绘具体工艺的重要方面的重要性，这些知识提供了额外的商业利益。例子有：
1) 阐明在工艺研发过程中由什么组成一个有耐受性的工艺，典型的工业方法产生支持耐受性工艺的数据（从而说明目前行业做法与FDA“质量源于设计”倡议是一致的。）
2) 提供许多公司使用的管理风险的方法的参考标准，从而也形成了未来科学和基于风险的决策的基础。这方面知识也是描述在ICH Q9质量风险管理中的基本原则的一个关键要素。
3) 为决定那些技术信息包含在CTD S 3.2.S.2.4“关键步骤和中间体的控制”中和那些更适合保留在在工艺历史发现的知识的支持文件部分提供依据。
4) 阐明CTD S 3.2.S.2.4“关键步骤和中间体的控制”和选择做验证的可接受指标之间的关系，以及详细说明两者之间为什么可以不同。
1987年FDA指南涉及到关键步骤和如何建立关键步骤，中间体检测程序和工艺最终验证的联系。章节2.E“中间体和中控”规定：
“法规需要控制…使用…确保…程序可以完全操作和中间体检测对下步工艺是适当的。中间体，步骤和测试的选择是申请者的职责…作为从合成获得的经验，关键反应步骤和需要监控的中间体选择…整个操作是合成工艺验证的一部分。”
从1987年以来，工艺验证的概念已经得到充分发展。现在为需要验证的步骤提前定义可接受标准是一种标准做法。这些验证可接受指标一般出现是为了证明工艺中的关键操作已得到适当控制。可接受指标一般由为在工艺中选定的关键单元操作保持在预定义的可接受的操作限度的需要，和/或中控测试或中间体测试，和确保能得到可接受API质量的质量指标组成。
2004年1月 FDA发布了一个草案，定义关键为“为了确保原料药符合其指标必须控制在预定标准内一个工艺步骤或工艺控制（例如工艺条件，检测需要，或其它相关参数或项目）。
这个定义与ICH Q7关于关键的定义是一致的，“为了确保API符合其指标必须控制在预定指标内的一个工艺步骤，工艺条件，检测需要或相关参数或项目。”
ICH通用技术文件M4Q质量，S3.2.S.2.4,“关键步骤和中间体的控制”中定义关键步骤为“应该提供为了确保工艺是受控的为在3.2.S.2.2识别的生产工艺的关键步骤所执行的检测及其可接受的指标（证明包括实验数据）。
这些法规文件中一个共同的主题是生产原料药本身的工艺过程应该控制，不仅仅是作为结果的最后的API。换句话说就是为了确保最终原料药有可接受的质量，工艺过程中的质量应该有充分的评估。另外一个共同主题是关键步骤的概念，它是为了确保生产出的有可接受的质量的原料药在化学工艺中必须严格控制或执行的一系列步骤。
基于科学和风险的方法的基础可能来自于当前许多指导性文件。这些文件的共同点是在控制产品和工艺过程上基于科学和风险方法的应用。这个方法有三个要素：
1) 明确定义的产品和充分描述的工艺。
2) 充分基于科学决策的原则的用途
3) 与明确定义的质量系统的整合
这个与FDA 在2002年发布的指南《21世纪的药品GMP：基于风险的方法》和过程分析技术的最终指南《FDA-在创新的药品研发，生产和质量保证中的一个框架 》中的期望是一致的。这些文件规定了目的期望能够确保：
1) 在保持产品质量的同时风险管理和质量体系方法的最新理念融入药品生产中。
2) 在药品生产和技术中生产者被鼓励使用最先进的科技。
在PAT指南中明确描述的FDA当前的思想总结如下：
“当（1）所有变异的关键来源都被识别并解释，（2）变异通过工艺过程来控制，（3）产品质量能够在为使用的原料，工艺参数，生产，环境和其它条件建立的设计空间中精确地预测时，工艺通常被认为是充分理解的。”
在指南中FDA进一步扩展了通过正确的理解工艺和布置对风险恰当的控制来减轻和降低产品风险的概念。结合科学理解的合理风险管理的使用可以识别和控制产品风险的来源。因为PAT指南规定：
这个方法是基于科学和评估和减轻导致产品和工艺质量差的风险的工程原则。在这点上未来制药生产和注册的理想状态可以描述如下：
1) 产品质量和性能通过有效果且有效率的生产工艺来保证。
2) 产品和工艺的指标是基于对如何制定和工艺因素如何影响产品特性的机械理解。
3) 基于风险的注册方法意识…为避免或减低生产出不合格产品风险的工艺控制策略的能力
ICH也已经通过组成质量风险管理和药品研发的专家工作组来体现工艺知识和风险识别和控制的重要性
不论从最初的研发和注册的角度下API注册前景抑或从接下来的质量管理和工艺改进的观点（为了更容易实施工艺改进生命周期管理是使用工艺知识的合乎逻辑的延伸。），基于科学和风险的方法都可以成为一个适当的榜样。识别明确定义的产品和明确描述的工艺过程需要使用这个方法，首先要聚焦在与产品相关联的关键质量属性（CQA）上。
在这篇文章当前的立场是关键质量属性是以对一个原料药工艺及其相关条件比如关键步骤，关键工艺参数和关键中控的基本科学理解来连接任何提出的科学和基于风险的注册方法的核心概念。
一个典型的API工艺分为几个阶段或步骤，无论是引入分离或不分离的中间体的化学反应还是精制。每个阶段或步骤包含许多单元操作，其中大多数操作一般按照批记录或生产指令在确定的定义的范围内进行。为了确保已经达到进行下一工艺步骤的具体点或条件在这一步骤可以进行许多中控点的检测。另外分离出的中间体可以分析，它们的质量用质量指标来确定。所有单个步骤及其各自的单元操作及范围，中间控制和质量指标组成了原料药工艺。
工艺过程控制的目的。工艺中单元操作的操作范围，中控检测方案，反应中间体的指标可以根据以下原因确定：
1) 质量：必需给出能够确保该步产品的质量能够满足生产出合格原料药需要的范围。
2) 收率：给出一个可以达到需要的产品收率最大化的范围。
3) 效率:给出一个能够确保工艺在短时间内完成的范围。
4) 安全：必须给出一个可能减少工艺相关的危险的范围。
5) 连续性：定义一个没有其它原因情况下能够确保批次之间的操作有连续性的范围。
6) 环境：定义一个确保能符合州、本地和联邦环境标准和许可的范围
聚焦关键质量属性的基本原理.在这些有效的理由中，仅仅那些通过API质量最终会影响病患安全或产品有效性的原因与关键步骤，关键质量属性和关键工艺参数有关。通过仅仅根据质量定义和聚焦关键性，可能更接近遵循FDA的科学和基于风险的方法，同时也与ICH Q7A 12.1保持一致。这个方法在理解产品和工艺描述过程中已开发的更大部分其他信息的同时也使在这些与最终API质量上聚焦CQA,质量指标，中控和CPP成为可能。
关键质量属性的决定基础及其任何所导致的关键步骤和关键工艺参数与对最终产品API有潜在影响的工艺变量相关。这个在ICH Q7A12.1中也有说明。
关键参数/特性通常应该在研发阶段或从历史数据确定，需要重复操作的范围也应该定义。这个应该包括：
1) 按照其关键质量属性定义API。
2) 识别能够影响API的关键质量属性的工艺参数。
3) 为每个认为是在日常生产和工艺控制中使用的关键工艺参数定义范围
这个方法总结自图1中。首先，药品需要定义。不同的药品有不同的原料药质量需要。例如颗粒度可能对固体制剂很重要但是对液体制剂的质量不重要。同样的微生物属性对于无菌产品质量十分重要。有复杂制剂技术的剂型可能需要API拥有特定的物理特性。药品的最终用途决定API的关键质量属性。聚焦API的关键质量属性提供了在药品研发和生命周期中科学决策的基础。
开展这项活动会产生一个关键质量属性列表，包括已经在一些最终API某些点上观察到的关键杂质。这些应该是观察到的合成相关的杂质，而不是揣测的结果。与储存相关但与合成无关的降解杂质不包含在未来的CQA评估中。尽管合成步骤或工艺参数可能成为最终API质量指标的是重要的保留部分，如果它们不导致这些降解杂质的形成或除去，那么出于工艺风险评估的目的它们应当不被考虑为关键质量属性。
一旦CQA确定，因为每个API合成步骤对单个CQA影响都不同，就要评价每个合成步骤以评估它对已知CQA的潜在影响。那么，潜在的CPP要在每个化学合成步骤中确定。可能需要几次反复来评估潜在关键步骤或参数是否可能通过风险降低措施或增加工艺理解来消除。定义为不影响CQA的合成步骤不包含CPP，不需要进一步的风险评估。
这个方法将关键工艺参数的讨论引入结构、化学性质和物理性质的科学领域。产品和工艺评估聚焦到为了得到期望的最终API的关键质量属性如何、什么时候和在哪里去控制合成。风险降低与工艺和产品的技术理解挂钩。更进一步，它使通过耐用的工艺设计，控制或其它风险降低措施去在特定的工艺步骤中排除关键工艺参数成为可能。最终这个步骤不再是关键的，控制也不需要。
在工艺评估方法的每一步都将详细描述在接下来的章节。
定义CQA及其指标。CQA是为了确保病患安全和利益期望或需要的API特性，不安全的API被认为是一个不可接受的质量风险。尽管如此，质量特性与质量指标不同。质量属性是API一个固有质量特性。质量指标是一个由检测、所涉及的分析程序和有许多限度、范围或其它测试指标描述的合适的可接受指标组成的列表，适合作为属性的测量。首先，必须识别所有API的质量特性并将其列表，然后基于API在药品中的使用情况识别其中被认为的CQA。ICH Q6A可以作为定义的基础。
遵从Q6A，不管药品最终的用途，一些属性应当被考虑是关键的。其它附加的应该考虑是关键的属性依赖于最终的药品。表1列出了在Q6A中按照纲要定义为CQA的属性。
鉴别，物化性质，外观，含量和纯度适用于所有药品。颗粒度，微生物纯度和晶型取决于不同药品。Q6A决策树可以用来决定的固体、液体或无菌制剂的相关质量特性的关键性。仅仅那些控制CQA的指标应该在CTD中列表。
如果用来选择评估传统产品，重要的是首先确定API的CQA而不从任何现有质量指标中确定。覆盖与历史生产有关的质量指标有多个检测相同属性的单个指标来定义传统产品不是寻常的。API的质量指标应该把一个特定的被测量和控制质量属性与开发一系列现行的和科学的指标联系起来。
API或中间体的关键质量属性。API的关键质量属性有时可以通过控制分离或不分离的特殊中间体来控制。这种控制可以使用中控测试和控制限度或者借助中间操作范围（比如参数）实现，这个将稍后在这篇文章中详细描述。最重要的，这种控制最后必须与API可接受的质量相挂钩。因为定义的中间体的CQA必须是影响API的。在此文中，我们在CQA的讨论中引入一个额外的元素：作为可能的关键质量属性的主要分支-关键杂质。这个概念对于证明在中间体工艺点中取代最终原料药步骤的适当的控制是很有用的。
关键杂质：中间体的典型的关键质量属性。关键杂质的概念定义为影响API分布的杂质或者引入影响API杂质分布的杂质。允许进一步集中在通过最初的API工艺检验潜在关键质量属性。2个例子如下：
杂质是不关键杂质的例子显示在图2。在这个例子中，在第一个合成步骤中的杂质A生成第二步中的杂质B。这个杂质最终在第四步中通过选择性结晶除去。因为这些杂质没有一个影响API的杂质分布。所以它们是非关键的也没有形成API或早期中间体的关键质量属性。
一个杂质是关键杂质的来源和宿命显示在图3中。在这个例子中，在第一个合成步骤中的杂质A不能再稍后的工艺步骤中除去，最终形成了API中的杂质D。在这个例子中不仅是在API中的杂质是关键的，在链中的杂质B,C和D也都是潜在关键的。
关键杂质可以通过化学和工艺过程能力的知识、批数据回顾、在研发中实施尖峰形成实验或者其它恰当的方法来确定。在图3中关键杂质A在第一步形成。这步应该检测去确定导致杂质A形成的参数。这些参数将是潜在关键工艺参数。在合成中的其它步骤检测去确定那些是对确保API满足其有机杂质的指标需要在链中除去杂质B、C或D影响最大的。任何可能潜在除去关键杂质的后续的工艺步骤都可能导致潜在的CPP。因而，显然CPP可以解决无论是关键杂质或是它的前体的形成或是去除问题。
CQA工艺影响评估：工艺控制相比质量体系控制。不是所有关键质量属性都受化学合成工艺影响的。工艺影响一些CQA，另外一些是用于控制的质量体系（比如GMP）。例如，合成工艺可能影响有机杂质因为某一个中间体的温度或摩尔比可能导致形成关键杂质。因为工艺可能影响有机杂质，所以每一个合成和精制步骤都应该评估它对有机杂质的影响。
可是，属性“鉴别”不会被化学合成本身影响，会受确保使用恰当的批记录，原料和标签的GMP控制体系影响。温度、摩尔比或时间等工艺参数不会影响鉴别属性。
仅仅被合成工艺影响的CQA必须在为定义CPP（关键工艺参数）和CIPC(关键中控)的CQA工艺评估中做进一步考虑。决定关键性的下一步在一个给定工艺的化学合成步骤中确定潜在关键参数。一旦确定，这些参数就要评估它们影响API质量的可能性。从这个简化的过程中，要确定CPP及其相关的关键合成步骤及其控制或风险降低措施。
许多步骤都与质量风险管理过程有关。这篇文章关注以下风险评估的2个关键内容
1) 识别可能事件或失败模式
2) 事件发生可能性的估计。
在CPP的例子中，第一阶段是识别那些可能影响API的CQA的潜在CPP（如严重性）。在这个阶段中不考虑工艺能力或耐用性。评估的第二个阶段是估计参数影响API的可能性（如风险），需要考虑工艺耐用性和设备能力。影响API的高可能性同时对不可接受API的足够严重的参数是关键参数。
一般趋势是对最终API潜在风险随着合成步骤越靠近最终API越增加。常常会发现越接近最后的合成会发现越多的潜在CPP。这种趋势与接受Q7A理念“越靠近API，GMP的水平越要增加”。
识别潜在CPP。第一阶段是确定潜在的CPP，也就是说，特定的工艺参数可能影响特定CQA。评估要考虑到实验知识和生产经验。这项操作是确立在对合成工艺和使用的工艺设备的理解上的。如果杂质A是关键，是形成于特定的步骤，然后具体问题是确定哪些因素影响杂质A的形成或除去。答案来源于工艺知识和理解。
一个很难执行的操作和一个包含可能影响API属性的潜在关键参数的操作之间是有重大差别的。工艺参数（即操作范围）设定有几个理由（如工艺安全等），象在典型API工艺中讨论过的一样。为了优化与API质量无关的变量一个工艺操作可能很难或操作范围很窄。只有那些有潜在CQA或API影响的参数才考虑进一步CCP分析。
此外，一些基本的规则可以帮助聚焦在潜在CPP的评估。假设所有的参数会影响质量是安全的，如果采取极端不可能的假设。例如，考虑一个反应可能日常成功的运作在30至50 ℃和可以容忍在50 ℃以上的温度不影响质量。但是如果加热到150℃，物料会分解，反应液会变成黑色，质量就会受到影响。由于这种很大的温度偏移不太可能，没有工艺被描述为对温度“敏感”的情况。进行这种假设的讨论是徒劳无功的。一个确定潜在的CPP合理的方法是：
1) 聚焦被合成步骤影响的CQA。
2) 避免荒谬和极端的猜想和假设情境。
3) 假定每个过程的步骤是有一个原因，它将以书面的形式执行。
4) 避免考虑由GMP质量体系控制的项目的影响力。（最初的设想是GMP体系将确保校准和清洁设备，大宗原料的鉴别和标识，等等。）
这些步骤构成实际和合乎逻辑的方法来选择是成为下一阶段的评估重点潜力CPP。
经由操作范围的CPP风险评估。一旦潜在的CPPs在风险评估过程的第一阶段确定（严重性与可接受的API的质量相关），将评估它们影响API质量的可能性（即，它们可能会发生的可能性）。要做到这一点，常规工艺操作范围和工艺参数的控制能力是在已证明的范围评估。
一个工艺参数的已证明的范围是指那个显示可以得到可接受的产品的参数的范围。已证明范围代表知道或不知道工艺失败边际的工艺理解的区域。事实上，已证明的范围不得接近失败的边缘。为了寻找失败边际去进一步超出已证明的范围做实验的一个充分耐用的工艺是不增值的。
一个工艺参数的关键本性是没有使用操作范围的宽狭来定义的。如果定义的操作范围是宽的和接近已证明的范围为潜在的CPP，那么，根据这个定义，它就会被认为是CPP。这是合乎逻辑的，因为工艺仍必须严格控制在规定范围内，尽管有宽的范围。同样，为了声称工艺没有接近一个潜在CPP的证明的范围所以不关键，为一个操作范围设定一个不切实际的窄的范围是不恰当的（即选定的操作范围是不容易和被设备可重复实现的）。在这种情况下，发生重复的工艺偏差的可能性就会增加。这种做法并不能代表是正确的工艺控制，是一个有问题的GMP方法。
建立一个已证明的范围并不自动意味着超出已证明的范围的漂移会导致失败的API，因为已证明的范围不一定是失败边际。工艺研发应理想地提供已足够证明的范围，以尽量减少超出已证明范围的可能性。这种方法大大降低了不利因素影响API的质量的机会，因此减少关键参数的数目。因此，可以想象的，当然可取的是一个耐用的工艺可能有极少数与API的CQAs有关的CPP。
仅仅操作范围一端是潜在CPP也是可能的。举例来说，一个关键的杂质可能会在反应温度过高时形成。在这种情况下，上限是一个潜在的CPP。较低温度仅仅会导致更长的反应时间，从而降低生产力。下限将不被视为是一个潜在的CPP。如果操作限制的上限接近已证明的限度，那么上限是关键的。如果工艺具有较高的工艺能力（即操作限制接近已证明的限度）和设备能力是足够的，那么这个工艺参数不关键。
这些概念可以说明这两个方案中上限温度是一个潜在的CPP，因为它有利于一个关键的杂质的形成（即一个CQA）。在第一种情况，30-40 ℃的工艺温度范围是特定的，已证明的参数范围有一个43 ℃的上限。在这个范围内操作工艺立即会超出了40 ℃的操作范围将导致失败（例如，超过43℃证明的限制）。40 ℃的操作范围的上限是接近已证明的限度的，将温度控制在低于40℃是重要的。因此基于工艺温度的已定义的操作范围，温度就是一个关键参数。
在第二个方案中，这个工艺的特定温度范围是30-40 ℃，已证明的参数范围有一个60 ℃的上限。在这种情况下，温度是不是一个关键参数，因为没有必要将温度限制30-40度之间来确保原料药质量。在对API质量产生不利影响之前的温度可能上升高达60摄氏度。换言之，40 ℃不接近已证明的限度或失败的边缘。请注意，一个关键参数识别是由对已定义的CQA的影响操作范围和已证明的范围综合决定的。
完成风险评估。前面的讨论导致了与影响API的CQAs的相关风险的梯度。图4提供了风险评估的粗略概述。对于这幅图，有下面的定义：
1) 引发事件：是否因为对API的影响可能是CPP？
2) 严重性：对于“潜在的”CPP，严重程度很高;为“不潜在的”CPP，严重程度为低
3) 可能性：如果操作范围是远离已证明的范围，那么可能性低。如果该工艺操作有接近已证明的范围的可能性，那么可能性为中等。如果该工艺操作接近已证明的范围并在失败的边缘，那么可能性高。
4) 整体风险：严重程度和概率的组合
5) 风险评估：对于API的工艺产生的影响
适当的质量体系管理风险和在产品生命周期指定的“关键” 是重要的。后来数据可能显示已证明的范围比最初预期宽或窄。因此，关键可能改变为潜在的CPPs。未来的工艺优化或设备变化可能带来的操作范围接近或远离已证明的范围，从而改变了已确定的关键。操作范围可能因为一个纠正重复偏差的措施移动。同样，这也可能会影响关键的确定。因为杂质分布上的改变增加了从前非关键工艺参数的严重性，新的潜在CPP可能被鉴别，
适当的注册和质量决策可通过统一条件的定义和对API的CQA驱动CPP选定的基本理解来实现。通过按照对API质量的可能影响判定的行动或不行动，与通过CQA确定一样，主张科学和基于风险的方法。
操作范围的最终选择取决于包括API质量的很多因素。已证明的的范围代表已知的可接受的API质量。最后的操作范围可以在已证明范围内的任何地方优化工艺，确保操作者和设备的安全，减少对环境的影响，提高产量，或者减少周期时间。操作范围必须考虑到的设备和使用到的控制系统的类型。
虽然在操作参数给定了范围，参数本身可以控制在范围内一个设定点。因此，在批记录目标温度可能定在35 ℃，在过程中的温度可能在32和38℃之间波动。该规定的操作范围的目的不是提供一个范围内的目标设定点，而是要确保在设定点附近的漂移可以被鉴别，评估和控制。因为设备能力或其他因素对特定设定点的在范围内的选择或任何调整必须考虑操作中正常的波动，以确保适当的控制保持在操作范围内。操作范围恰当的定义将包含常态变异的期望水平。
合成的关键步骤联系起来的关键工艺参数。
前几节所描述的是合成步骤的评估如何开始产生一系列潜在的CPP，然后形成与最终API的CQAs相关的具体CPPs。与这一分析相一致，包含CPP的合成步骤被定义成关键步骤。
CPP和关键合成步骤中杂质的形成和去除的任务。经验表明，大多数CQAs明显受合成最后真正解决步骤以后出现的后处理的影响（即最终的结晶和API处理）。例子包括颗粒度，晶型，微生物纯度和残留溶剂。后期步骤的中间体和粗品API，如果分离，主要是形成最终API的潜在杂质分布，这时有机杂质，无机杂质，或光学杂质形成。不过，由于关键杂质的形成和去除在整个合成中对于定义CPP是如此重要，必须提供杂质形成和除去的简短的讨论。
在某些情况下，杂质的形成在工艺中是完全独立的。例如，不管工艺条件如何变化，相关物质都可以与原料一起进入反应并生成杂质。在这种情况下，原料的质量的控制可能是关键的，但是没有潜在CPPs会在合成步骤中确定，除非这些步骤偶然降低了杂质的水平。这些决定的理由应记录。如果工艺不影响某个杂质在最后的API的最终含量，针对影响这个杂质的CPP的工艺的进一步评估是没有必要的。
在大多数情况下，至少有一个工艺参数（如温度，时间，或摩尔比）会影响杂质的形成或去除。举一个简单的例子，它可能是已知的，一个二溴杂质的数量是液溴滴加时搅拌速率和液溴滴加速率的函数。二溴物可能会因为“局部集中”的溴形成。反应温度和最终的搅拌时间对杂质生成无任何影响。在这种情况下，搅拌速度和液溴滴加速率是潜在的CPPs。搅拌速度是个问题，而不是反应是否要搅拌。这篇文章中的前面提到的一个基本假设是所有操作都要以书面的形式进行。因此，考虑到反应在搅拌下进行，搅拌速度很慢，中，或快可能不同？在这个例子中，搅拌速度的确有潜影响，是一个潜在的CPP。
表二显示假定的工艺的化学合成步骤对依赖于工艺的API的CQA的潜在影响。在这个例子中，粗品和最终API之间的最后结晶对原料药质量的影响最大。这一步影响所有CQAs，是对CQA中5个唯一的影响。在这个例子中合成，两个CQA-有机杂质和杂质分布受最终中间体步骤之前的合成步骤的影响。此外，两个CQAs-残留溶剂和颗粒度受最终API分离后
为了说明如前所述CPPs的整个选择过程，要提供假定合成的更详细的评估。假设中间体步骤D1-D2有两个化学反应在同一合成步骤中。 D1不分离但是直接转化成D2。在这个过程中，一个关键杂质形成。影响这个关键杂质的形成的参数是潜在的CPPs。步骤E中的化学变化不会产生一个关键的杂质。而且中间体E分离出来不需精制直接使用。因此，在关键杂质的形成或去除方面没有影响。因此，步骤E并没有对API的CQA有影响，因此不包含任何CPPs，也不是是一个非关键合成步骤。到最后中间体的转换涉及到化学变化和光学拆分。关键的有机杂质在高选择性的结晶中除去。这个结晶也是有对映体选择性的。因此，这是一个使用潜在的CPP驱动了重结晶和杂质去除的有效性关键的合成步骤。转换到粗品API涉及的催化加氢中，这时另一关键杂质形成。重金属催化剂用于催化加氢。在这一步的那些潜在的CPPs影响关键杂质的形成和去除还有催化剂的去除。
分析的成果就是最大潜在影响API的关键步骤的确定。此外，潜在的风险涉及到具体CQAs。链接最终API和科学基本原理用来建立未来基于风险决策的基础。表二可以更容易地了解决策进程，并根据变更调整评估。以同样的方式，利用各种潜在的起始原料来源或不同的合成路线的相对危险度可能评估和比较。
附加的风险降低：质量指标和中控。
在这一点上，我们已经识别了工艺中的关键工艺参数和以及这些参数影响的关键杂质和关键质量属性。因此，在定义的操作范围操作的工艺（可接受的范围和证明）应该可以得到一个可以接受的API。然而，有几个原因，可能是谨慎的建立在成功工艺的确定可以实施的合成中的控制点。从质量角度看，这些控制点被战略性定位去验证CQA在整个合成工艺已被控制住。
这些控制措施可以设置去减轻和降低产品风险。风险管理过程的这个阶段可以结合：
1) 原料，中间体和最终产品正式的质量指标和检测
2) 中控检测
3) 工艺限制（操作范围）
4) 包含适当的PAT 的工艺监测和控制
5) 质量体系控制比如批准申请者，审计，偏差处理，工艺验证和变更控制
控制水平应与对于定义的API的CQA的风险水平相称，可能包括适当的控制的组合。
质量指标。正式质量指标和测试是在合成的关键地方上执行控制与API的CQA相关的风险。因为使用工艺参数，这些控制应被用到一个特定的CQA上。
起始原料和最终API可以作为对合成的质量的书挡。最后的API可能会被认为是关键控制点，因为那里是最后适合在为次要生产放行证明的地方。所有API的CQA都应当在最后的API确定。同样，起始原料的质量可能被认为是关键，因为它确认“适合用于“合成的开始。对于起始原料前现在的工艺的风险是可以控制起始原料这一步的。在起始原料的质量上的控制上必须处理为了确保PI质量需要的相关CQA。
中控及过程控制。下面是实行中间体或中控的控制点的一些考虑：
1) 高选择性纯化步骤，以减少这些必要的杂质水平;
2) 引入很难除去的杂质的步骤。
3) 唯一可以确保符合CQA的步骤;
4) 提供了关键的过程控制的中控，（例如，反应终点或烘干）。
一个CIPC（关键过程控制）的例子如下。假设一个反应必须进行直到起始原料被消耗至一个指定的低水平，以确保残留起始原料在中间体和最终API 的某一水平。在这种情况下，起始原料在中间体中的水平将是一个关键杂质并影响有机纯度（一个CQA）。这意味CIPC测试证实起始原料已达到需要的低水平。通常情况下，在中控测试时反应条件（如温度和时间）要设定为日常可以达到的。中控确定条件已经满足。反应应该还没有充分进行下去，然后反应一般将继续直到更多的原料已经消耗。在这种情况下，中间的CQA与作为反应步骤完成的证明的CIPC联系起来了.
注册。如前所述，在CTD（通用技术文件）格式为包含在章节3.2.S.2.4“关键步骤和中间体的控制“的信息提供了一个预留位置。在这个信息中包含的是与API工艺相关的CQA定义的那些关键中控或工艺参数。因此，在工艺描述中开发的CIPC或CPP中的一些可能包含在原始注册文件中去形成产品批准和注册变更管理批准的基础。技术文件的其他部分（即技术数据和工艺历史和经验）将适合作为可用的背景资料，在法规检查中申请者或为任何围绕申请者质量体系的GMP质量活动应该必须出现（本文后面简要概述）。
验证。根据ICH Q7A，关键步骤（即与潜在影响API的CQA的合成步骤）应该验证。对中间体而言，这步骤可以是哪些关键杂质形成或除去的步骤。对API没有影响的合成步骤并不需要验证，尽管验证仍然进行。在表二所示的例子中，9个步骤中的5个将被验证。其它情况下可能导致其它验证的决定。在任何情况下，满足CPPs应该是验证实施的一部分。
既定的合成工艺的再验证是事件驱动的，在下列情况下需要进行：
1) 增加新的关键步骤；
2) 增加新的潜在CPP或CPP；
3) 潜在CPP的操作范围的变更。
4) CQA指标增加或变更。
5) 不同的起始原料或不同的起始原料来源。
重点需要强调的是在验证前要准备一个确定的关键工艺参数表。这个清单基于对所有预验证工艺知识和经验的完全回顾。由于任何或所有步骤的验证可能无法在注册文件准备时完成，CTD文件可能不必包含所有可能在验证中最后定义的CPP。注册文件可能包括中间体CQA及他们与API的质量和当时已知的CPPs识别的联系的讨论。为完成CPP及其适合的接受指标明确范围的选择申请者的最佳时间是在验证时。
CPPs应列出在需要修改的CTD文件中-或者作为验证活动的结果或通过在产品生命周期管理获得的知识-他期望对注册文件作出恰当的更新。更新的过程需要确认（本文稍后讨论）
与质量体系整合。CQA核心策略的最后一部分是将科学和基于风险的决策融入公司的质量体系以确保其全面遵守和适用性。工艺知识是使用科学和基于风险为的战略和在产品生命周期中运用它们的重要因素。这些质量系统提供了日常检查和确保在批与批基础的产品质量的平衡和确保适当的变更控制系统和管理回顾。这些都不是新的课题，因此，它们将不会在这篇文章中详细阐述。图5显示了CQA风险评估过程与全面质量体系的战略联系。识别潜在CQA和CPPs的两个阶段方法为维持符合的正在使用的合成提供了准则。这种方法很好地结合了验证和再验证，变更控制，偏差处理和年度产品回顾的评估。
不断变化的注册格局。许多FDA和ICH的指南或指南草案行为以前在这篇文章中已经讨论，提供了改变周围的法规期望的当前环境的证据。工业和卫生部门利益有一系列固有的围绕CQA，CPP的定义和报告和在注册文件相关的理念的期望（即NDA,CTD）。在目前发展的科学的和基于风险的方法的前提下，具有非常重要意义的重点放在那些对病人安全性和有效性有最大潜在影响的那些参数和去提供与广泛数据表格比较的摘要和总结。这一方法与为API和药品对合成、生产和控制（CMC）信息的FDA指南草案的审查过程中的理念相一致。其中对出现的问题提出详细程度增加为典型的小分子API和药品（如，设备清单，环境控制，详细的合成及条件）（9）。
在已在一个原始CTD的章节3.2.S.2.4“关键步骤和中间体的控制，”列出项目后，用于对这些参数实施批准后变更的法规途径必须加以澄清。如前所述，FDA还提供了在目前大量活性批准后变更指南中的一些指南和在一个已批准的NDA或ANDA的指南变更，版本1 ，2004年6月（11）。在美国，申请者可以通过年度报告或变更存在影响附件作出变更，其中变更期望对药品安全性和药物有效性仅仅有适中的影响。
无论如何，这些文件没有特别地针对新API和药品FDA指南草案需要的新信息处理变更。与发起的新的基于风险的方法一样好的没有不必要的耽搁和与存在的改进相一致比如BACPAC I的简单的允许持续改进注册路径符合工业和卫生部门的兴趣。一个可能简洁陈述展望：关于工艺及其CPP的知识的更大部分能够为对工艺的变更证明简单的注册路线是正确的。
除了解释对合成工艺的充分理解的开发方法外，描绘在在本篇文章里的CQA-CPP方法也讨论了在上文中的批准后变更的几个好处。首先，聚焦控制质量工艺的关键方面帮助确保在CTD中提供恰当数量的信息，多余与API质量无关的信息不包括在内。这个确保对影响API质量的项目的批准后变更要适当通知法规部门。再者，全分析完全与存在的指南相一致，比如BACPACI，它要求比较最终中间体或合成中更早的中间体。因为我们的兴趣在于确保一致的API质量，这些中间体的CQA应该被比较因为他们是支配API质量的属性。如前面讨论的，对于中间体这个行为可能会围绕一个关键杂质水平的比较。此外，这个方法也与最近被产品质量研究所和PhRMA的API技术委员会提交FDABACPACII提案相一致，允许在最后真正解决前比较API质量（比如关键杂质水平）
本文讨论了用科学和基于风险的方法来决定哪些工艺参数和控制对质量是关键的。主要要点是
1) API的CQA必须被具体药品的需要定义（如，剂型，强度，剂型约束）。
2) 有些CQA是API合成工艺影响的，有些由全面质量体系控制。
3) 最后真正的解决办法前的最后步骤一般影响一个API的杂质分布而不是物理性质。因此，对于这些步骤的工艺参数一般选择用来降低对最后API的关键杂质的影响。
4) CPPs必须符合风险评估的两个标准：在工艺参数和它对API的CQA的影响之间建立联系和风险评估结论：工艺参数的操作限度接近于已证明限度，增加了超出为了得到可接受的已证明的范围可能性。
5) 在合成中的关键点上的控制策略确认了CQA的质量。这些形成了为中间体进行控制的基础。
6) 质量是控制存在的原因。与CQA无关的控制并不需要包含在注册申请中。
7) 出现在这篇文章的CPPs的分析和应用完全符合BACPAC I，PhRMA和PQRI，BACPAC II和美国FDA的指南已批准的NDA或ANDA的变更。
8) 重点在CQA将允许注册文件去以解决质量关键的参数，步骤，和控制与正在进行的基于风险和科学的行动相一致，从而通过澄清最初注册的参数的价值和避免未来注册结果不清楚来提供机会去减少进一步FDA递交。
CPPs通常是工艺研发中是不保险的。如有可能，优化工艺以消除这些关键参数。这是原料药的工艺研发的关键目标和质量源于设计的例子。因此，在很好设计的工艺中通常很少看见相关的关键参数。这并不意味着在这个工艺中单元操作并不重要，在一个工艺中的所有步骤都是重要的，并必须管理的，但并非所有都对CQA是关键的。
本文已经澄清了几个概念及相关的CQA，CPP和CIPC的相互依赖关系。这种讨论应为本行业和行政当局的共同理解提供一个基础。作者希望这种共识能够帮助提高产品的安全性和有效性，同时支持技术上健全有效的监管措施和历史。作者也希望，通过额外的讨论来证明申请者的对影响在原始CTD申请的影响API的CQA的CPP的理解，简化和简单化工艺批准后变更注册需要将有一些机会。
1.T. Cupps et al., 'PhRMA Perspectives on Drug Substance RegulatoryFiling Issues: Starting Material, Reprocessing, Retesting, and CriticalControls,' Pharm. Technol. 27 (2), 27-34 (2003).
2.FDA, Guideline for Submitting Supporting Documentation in Drug Applicationsfor the Manufacture of Drug Substances (FDA, Rockville, MD, Feb. 1987), http://www.fda.gov/cder/guidance/drugsub.pdf.
3.International Conference on Harmonization, Guideline Quality M4, The CommonTechnical Document for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (Sep.2002) and Guideline M4Q, The CTD — Quality (ICH, Geneva,
4.FDA, Draft Guidance for Industry Drug Substance; Chemistry, Manufacturingand Controls Information (Jan. 2004), http://www.fda.gov/cber/gdlns/drugsubcmc.pdfand Draft Guidance on Drug Product CMC Information (FDA, Rockville, MD,Jan. 2003), http://www.fda.gov/cber/gdlns/drugcmc.pdf.
5.International Conference on Harmonization, Guideline Q7A: Good Manufacturing Practices for ActivePharmaceutical Ingredients (ICH, Geneva,
6.FDA, Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century: A Risk-Based Approach(FDA, Rockville, MD, Aug. 2002), http://www.fda.gov/oc/guidance/gmp.html.
7.FDA, Guidance for Industry: PAT—A Framework for Innovative PharmaceuticalManufacturing and Quality Assurance (FDA, Rockville, MD,Sept. 2004), p. 6, http://www.fda.gov/cder/guidance/6419fnl.pdf.
8.International Conference on Harmonization, Guideline Q6A: Specifications: Test Procedures andAcceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: ChemicalSubstances (ICH, Geneva, Switzerland, Oct. 1999), http://www.ich.org/.
9.PhRMA comments to FR Docket 2003D-0571, FDA Draft Guidance forIndustry on Drug Substance; Chemistry, Manufacturing and Controls Information,Jan. 2004, letter dated July 8, 2004, http://www.fda.gov/ohrms/dockets/dailys/04/july04/071204/03d-0571-c00025-vol2.pdf.
10.FDA, Guidance for Industry: BACPAC I—Intermediates in Drug SubstanceSynthesis; Bulk Actives Post approval Changes: Chemistry, Manufacturing, andControls Documentation, Feb. 2001, http://www.fda.gov/cder/guidance/3629fnl.htm.
11.FDA, Guidance Changes to Approved NDA or ANDA, June 2004 (Revision 1), http://www.fda.gov/cder/guidance/3516fnl.pdf/.
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