简介
变更始终贯穿在一个产品的商业生命中——原材料、生产设备、流程、产地、分析方法和供应商都可能变更。一个产品的上市许可人（MAH）可以介绍生产工艺的持续优化，如应用创新技术，更新陈旧设备，或改善患者药物的实用性。变更遵循不断变化的法规要求，是一个产品生命周期中常见且不可避免的一部分。
本篇讨论主要关注的是公司的科技产品生命周期管理策略。它所包含的元素以及好处，它在批准后变更(PAC)管理的使用，以及使产品上市许可人及卫生部门之间建立有效沟通和知识共享的注意事项。
背景
在产品生命周期中，发展阶段时提交的通用技术文件（CTD）中已概述产品的初始形态及开发流程。然而，大量更进一步的流程及产品知识需在产品获批后完善。因此，结构化及体制化管理新的产品知识非常重要，如内部相关SOP更新、其它相关文件及监管机构备案等。
ICH指南Q10-附录1中描述：“提高基于科学和风险的管理方法的潜在机会”，它叙述了一个公司“优化基于科学和风险批准后变更流程，使创新和持续改进可获得最大收益”，许多批准后变更使用公司制药质量系统(PQS)管理，使其能更快实施，并简单地作为“有效变更”上报监管机构。然而自从ICH Q10获批至今，它始终未被有效利用。在过去7年，几乎没有PACs使用基于科学和风险的PQS执行或管理，即使该变更可提高产品的整体风险状况，或降低患者风险，减少过程可变性，提高产品的可用性或提升科技创新及持续改进。
2014年末，ICH开始实施ICH Q12，它建立了贯穿于产品整个生命周期的统一的PQS的补充指导原则。ICH Q12的目的是通过清晰的文件相关的管理元素，简化批准后变更程序，它也是生命周期管理的通用原则，讨论了如何使PQS有效应用，且推荐了如批准后变更管理方案（PACMPs）等工具。
PDA于2015年通过成立特别小组支持ICH Q12的实施，关注科技产品生命周期管理的实用性，旨在提供可促进ICH Q12实施的实用建议及案例。此外，PDA特别小组也积极协助WHO及IFPMA在非ICH地区推行批准后变更程序及技术周期管理。
产品生命周期管理为什么如此重要？
对于产品上市许可人来说，建立生命周期管理策略对于产品的全球管理非常重要。产品技术周期管理策略阐述了在公司PQS下如何全面管理产品生命周期，确保相关质量需求及进程按照全球或区域监管条例及公司PQS实施、维持。在商业生命期中，通过产品及工艺流程相关知识的积累，可使更有效管理产品及过程风险有更深入思考。基于此基础，MAH采用生命周期管理策略作为基于风险的质量及管理决定的基石。生命周期管理策略通过合适的科学知识及风险管理的应用，在产品持续更新、提升、创新周期中保证了产品质量。ICH指导原则Q8(R2)，Q9，Q10，及Q11(1，4，5，6)均已提出这些目的。意识到这些目的后，产品生命周期管理变得不可或缺。公司可以提供生命周期管理策略，清晰阐述产品商业周期中的知识如何管理，如何将产品进程的新知识系统地捕获、分析及融入到更新内容中。
产品商业周期中，记录产品生命周期管理策略可使重要计划变得透明、清晰。此文档可用于向卫生监督所提供可视化文件，且可提升产品及工艺在全球或局部化学、制造及控制（CMC）批准后变更管理的预见性及计划性。罗氏近期发布的文件即为公司如何记录生命周期管理策略的例子。某些情况下，生命周期管理策略可通过与监管部门进行前瞻性探讨，减少对已有情况变化的讨论，从而清晰阐明产品后续供应中所需的变更计划。
生命周期管理策略原理
产品上市许可人需阐明如何有效管理产品生命周期，保证相关质量需求及工艺流程按照国际及地区法规及内部PQS实施及维持。产品的技术周期管理应包含质量、生产、供应链等。下图概括了PDA认为的产品生命周期管理的关键因素。
下面叙述的元素是产品生命周期策略的重要组成元素，总结了国际公认已确定条件，包括产品控制策略、批准后变更管理计划、在药品质量体系管理下如何保证产品质量。其中许多为产品特有信息，未在上市许可人的产品质量体系中阐述。
1、 产品已确定条件（ECs）包括控制策略总结：提供了MAH认为可作为产品已确定条件的通用技术文件列表，文档中合适的章节将作为ECs参考。最理想状态是有国际通用ECs。生命周期管理策略将融合各国家/地区间的ECs，从而在国际标准上区分ECs及非ECs。当ECs在国别上有所区别，则需列入MAH PQS。这一部分也包含产品特殊控制策略总结。
2、批准后变更计划：此部分包含以下计划变更：
ECs的高级变更计划（如产品版本变更，变更/增加/扩展生产基地，基地转换，分析系统更新，生产技术更新，分析技术更新等）需区分适用于全球或地区。
每一个变更的原因
生产质量潜在风险及患者安全评估：若需实施多项变更，则评估每一项变更对应风险，并累加多项变更造成的影响。通常变更不应对病人安全、产品质量及有效性造成不可接受的风险。
生产商提供的潜在变更分类：批准后变更对于产品安全性、质量及有效性的潜在影响，基于风险分类的批准后变更意见书的应用逐渐增多。然而此分类及意见书还未融合为全球通用。由生产商提出的分类将根据使用度来报告该区域的变更（“提交变更”、“使用批准后变更管理方案（PACMP）”、“仅使用药品质量体系（PQS）管理”）。若如此，公司需适当遵循ICH Q10-附录1开发有效的PQS。所有EC提出的报告分类中的变更风险均需与产品EC对应。对于使用非ECs的PQS管理的公司，申请者也需提出变更管理方法。
MAH预先提交的PACMPs清单：MAH可能会提交一份简述特定风险评估要求、相似性准则、稳定性要求及报告要求的清单。PACMPs则为阐述在EC中提出的变更、相关原因、风险评估、推荐研究及相关可接受的标准。由于PACMPs实施变更前需相关卫生机构批准，PACMPs中正在发展的标准在许多国家会暂时不修改以加快PAC在全球的实施。PDA正在支持并引导将PACMPs广泛用于各种产品的批准后变更管理。
3、在PQS下产品周期管理总结
产品商业生命周期管理知识：对MAH在产品商业生命周期中如何管理产品知识提供简介。它包括的知识是基于科学理论的，如流程监测及工艺验证（包括产品偏差、投诉、CAPAs、产品年度评审（产品质量评审）、药物警戒、及产品上市后监测等）。
控制系统管理：高质量描述了产品控制系统如何将产品的新变化融入产品基础知识评估及PQS管理（如由监管计划引起，连续的工艺验证，产品年度评审，临床及非临床研究，危险程度变化，检测方法提升，规格改变等）。
批准后变更管理：描述了公司变更管理程序如何应用至评价所有区域的批准后变更，并确定这些变更是否需要递交提前审批（如ECs的变更），还是是否仅需要通过公司PQS并改变控制程序。对于仅需PQS管理无需告知监管机构的批准后变更，描述了MAH如何保证这些变更在PQS下如何有效管理，并描述当监管机构需要时如何提供。
下图 描述了当前及未来更好地应用ICH Q10及ICH Q12，基于科学及风险的方法管理批准后变更。
传统产品生命周期管理
传统产品的生命周期管理包括批准后变更管理可能会遇到很大的挑战。许多时候，申请者可能不会将原始申请按照标准递交，也可能程序、方法及设备在设计、获批、生效、监测及后续改进概述之前生效。所有这些因素都使生命周期管理及批准后变更管理更加复杂，但所有问题均应得到解决以保证传统产品始终符合持续变化的监管机构。传统产品相对新产品的优势是产品历史悠久，以及成熟的生产工艺知识。这种只是可以有效平衡生命周期管理及批准后变更管理。对于传统产品，生命周期管理及监管策略需适合其知识体系以及特定产品的周期阶段。公司应区别新型产品及传统产品的说明周期管理策略。 生命周期管理不仅解决新产品管理问题，还促进已有产品使用ICH Q12条例规范化。
与卫生部门主动分享说明周期管理策略的益处
目前关于产品生命周期管理策略概述不是该文档的必须内容。但PDA推荐的最佳做法是文档中包含该概述，无论是初始审查递交还是批准后变更递交。这部分使MAH有机会向监管部门提供未来的管理计划，包括批准后变更阶段的管理计划及产品相关信息。它既促进了卫生部门与MAH的相互了解，对于产品商业周期的早期交流、知识互换及未来计划也都非常有意义。
当PQS需定义生命周期管理策略时，MAH也会从生命周期管理方案分享给卫生部门中获益。通过将商业阶段管理方案（包括计划的相关的重要变更）共享给卫生部门，MAH打破多重地域限制而与卫生部门达到相互理解。它促进的透明机制令监管机构及MAH能在批准后变更实施前更好的计划。其它益处也包含：
减少ECs变化的报告范围
公司及卫生部门优化计划资源，为预期批准后变更安排合理时间
促进计划的批准后变更复核及实施
促进不同国家ECs协调，从而在全球范围内建立清晰的ECs及非ECs界限
提高研究的可预测性、确定性和透明度使变更落实，从而帮助MAH有效地计划和沟通变更的实施
促进全球的PACMP达成统一，促进批准后变更管理在全球实施
使MAH可与监管部门交流如何捕获产品知识、产品商业阶段的生命周期如何管理、PQS如何管理批准后变更、如何保证PQS有效
汇总了MAH保证药品有效的生命周期管理策略，阐述了批准后变更产品如何维持其有效性
总结
由于产品获批后商业阶段长达15年，因此必须有效管理商业阶段，建立结构化产品知识。有效的生命周期管理不是一个选择，而是必然，任何产品推出后都不可避免的需要变更。这些变更反映了产品知识的积累，工艺设备的提升，或由于过时或年限而需做的必要更新。产品商业阶段的管理知识是不可或缺的。为维持产品处于稳定或超前状态，持续改进保证产品的质量及有效性也是必须的。PQS需清晰描述批准后变更（包括不需递交给监管部门提前审批的）如何有效管理。
特定的生命周期管理不仅促进ICH Q8(R2)、Q9、Q10、Q11的实施，且使MAH在产品商业生命管理过程中提供可预测、清晰、透明的方法。生命周期管理策略是与监管部门建立交流的良好机制，促进相互信任、使监管机构基于风险的方法审核，促进变更实施，最终使受试者受益。
参考资料
PDA Points to Consider: Technical Product Lifecycle Management: Communication and Knowledge Exchange between Marketing Authorization Holders and Health Authorities
术语表
Change Management（变更管理）提出、评估、批准、实施、和审查变更的系统方法（ICH Q10）
Continual Improvement（持续提高）提升满足需求能力的长期行动 (ISO 9000:2005)
Control Strategy（控制策略）一系列有计划的控制，源于对当下产品及工艺的理解，保证过程性能及产品质量。这种控制包括对于原料药、产品材料及成分、生产设备及设备操作条件、过程控制、成品产品说明、审查与控制的相关方法及频率（ICH Q10）
Established Conditions (EC)（已确定条件）如申请中定义的产品描述、制造工艺、设备设施及相关控制策略因素，用于保证获批产品的生产过程及质量（FDA指南关于EC的草案，2015年5月）
Established Conditions for Chemistry, Manufacturing and Controls（化学、制造和控制的已确定条件）在已获得上市许可申请（MAA）相关法律约束信息（ICH Q12 草案 V5， 2016年7月）
Innovation（创新）新技术及方法论的介绍（ICH Q10）
Knowledge Management（知识管理）获取、分析、储存、传播产品、制造工艺及成分相关信息的系统方法（ICH Q10）
Pharmaceutical Quality System (PQS)（药品质量体系）制药公司指导及控制质量的系统方法（ICH Q10，基于ISO9000:2005）
Product Lif ecycle（产品生命周期）产品生命从开始发展到投入市场至产品废止的全部阶段（ICH Q8）
Product Realization（产品实现）对产品质量追求，适当满足病人需求、保健专业人员及卫生部门（包括符合上市许可）以及内部顾客需求（ICH Q10）
Post-Approval Change Management Protocol (PACMP)（批准后变更管理方案）一个有效规划未来变更的管理工具。它描述了申请者或MAH在产品生命周期中可能会实施的变更，这些变更（包括评估CMC变更影响）将如何准备及验证，这些报告的类别是否按照原始需求描述。PACMP也确定了需满足的特定条件和验收标准。（ICH Q12 草案 V5， 2016年7月）
Quality（质量）产品内在特性、系统、工艺流程符合要求的程度（ICH Q9）
Stateof Control（控制状态）对过程性能和产品质量提供保证的控制的状态（ICH Q10）
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