ICH | 起始物料难题新进展与关键点分享

ICH Q11  研发注册起始物料

2018 年 7 月 ，ICH 发布了《Q11Q&As原料药的起始物料的选择与论证》培训材料，ICH 在2012 年 5 月和 2017 年8 月就分别发布了 Q11 和 Q11 Q&A指南，但从 ICH Q7开始，起始物料问题就一直是原料药的开篇难题，这份培训资料探讨了下列问题：

1. 化学合成原料药起始物料的选择

2. S.2.2 中生产工艺描述“充分”的重要性

3. 影响原料药杂质谱的步骤

4. 持续存在于多个步骤中的杂质

5. 在选择起始物料时关于诱变杂质的方法

为了更好的使业界理解在选择起始物料时，应如何应用指南中的一般原则和决策树？这份培训资料提供了三个详细案例，通过数据、实证和细致的图表，手把手的再次向业界阐释了ICH Q11 和 Q&A描述的原料药起始物料的选择和论证原则，并强调原料药起始物料的确定应基于科学（数据）和知识（对工艺原理的理解），应考虑ICH Q11 和 Q&A部分中所有指导内容。下面是一个案例的概述。

 

Q11 案例 4 的延伸案例

ICH Q11 建议“影响原料药杂质谱的生产步骤通常应在申请材料的第 3.2.S.2.2 节描述生产工艺。”但是，如ICH Q11 例 4所述，当杂质产生于早期并“持续”存在于多个步骤中直至原料药，该原则并不一定适用。正如通常所预期，持续存在杂质是基于它在拟起始物料上游的一个或多个生产步骤中被带入，此时这些步骤不会影响原料药的杂质谱（对于“影响”，见问答5.7）。

在培训材料中，对 ICH Q11 的案例4进行了延伸，最终原料药中的杂质都是Imp 1+2+3，Imp 1（化合物B的对映异构体）是Step 1 中产生的杂质，在 Imp 2 和 Imp3的生成步骤不变化的多种情况中，应该如何选择起始物料。图1是杂质生成步骤的情况之一，Imp2 和 Imp 3 分别在Step 4 和 Step5 中生成，在 Step 2 和 Step 3中没有产生影响原料药杂质谱的杂质，此时选择 D作为起始物料。（选择起始物料的一般原则、关键考虑点等详见培训材料识林中译版）。如果涉及诱变杂质，还应当在选择起始物料时运用ICH M7 的原则。

整体总结

1. ICH Q11和Q＆A部分描述了原料药起始物料的选择和证明原则

2. 确定合适的原料药起始物料应基于科学（数据）和知识（工艺原理的理解）

3. 在拟定起始物料时 , 应考虑ICHQ11和Q＆A部分的所有指导内容

 

化学合成原料药起始物料的选择

应考虑用以下基本原则来决定原料药生产工艺从哪里开始（即：起始物料的选择）。

1.  通常，改变生产工艺开始时的物料属性或操作条件对原料药质量的潜在影响较小。

       i.     风险与完成生产工艺的步骤数之间关系是两个因素导致的结果： 一个涉及原料药的物理属性 ,另一个涉及杂质形成、结果及消除。 原料药物理属性取决于最后结晶步骤及后续操作（例如,研磨、微粉化），生产工艺结束后，物理属性便确定了。生产工艺早期引入或产生的杂质通常比生产工艺末端生成的杂质有更多机会由精制步骤去除因此很少被带入原料药中。 当然, 有些时候（例如用固体载合成多肽或聚核苷酸） ,风险与完成生产工艺数之间关系也非常有限；

2.  药政部门会评估企业是否对原料药及生产工艺的控制做了充分考虑 , 包括是否对杂质有适当的控制。 要开展此评估,应在申请文件中充分描述原料药的生产工艺，以便药政部门理解杂质在工艺中如何形成、工艺如何改变会影响杂质的形成、结果及去除、为何提出的控制策略适合原料药的生产工艺。这通常包括多个化学转化步骤的描述。

3.  申请文件3.2.S.2.2章节的生产工艺通常包括影响原料药杂质谱的生产步骤；

4.  树型原料药生产工艺的每个分支开始于一个或多个起始物料。在 ICHQ7 中描述的原料药生产质量管理规范（GMP ）条款适用于每一个分支，于起始物料第一次使用时就开始应用。 GMP条件下开展的生产步骤结合适当控制策略可为原料药的质量提供保证；

5.  起始物料应当是具备明确的化学特性及结构的物质。不能被分离的中间体通常不被当作合适的起始物料；

6.  起始物料是原料药结构的重要片断 。此处的“重要结构片断 ”用于区分起始物料与试剂、溶剂及其他原料。用来制备盐、酯或其他简单衍生物的常用化学品是试剂。

文章来源：识林