篇首语
本文根据王彦忠老师在允咨读书会线上课程《工艺变更技术探讨》整理而成，10月长春王老师将对“基于药品全生命周期的工艺验证及工艺变更实施”做深度阐述，通过对各类GMP检查的重点和高风险内容和以往的缺陷进行“避雷式”的逐一剖析，让企业实现合规运行。
欢迎现场参会，面对面与王老师沟通交流，实时解答工作难题。
点击链接，查看课程详情：【线下专题小班】（10月长春）基于药品全生命周期的工艺验证及工艺变更实施
01
法规对工艺和工艺变更的要求
新修订《药品管理法》
第七十九条对药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。属于重大变更的，应当经国务院药品监督管理部门批准，其他变更应当按照国务院药品监督管理部门的规定备案或者报告。药品上市许可持有人应当按照国务院药品监督管理部力的规定，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。
第一百二十七条违反本法规定，有下列行为之一的，责令限期改正，给予警告;逾期不改正的，处十万元以上五十万元以下的罚款:
（五）未按照规定对药品生产过程中的变更进行备案或者报告;
新修订《药品注册管理办法》
第八十二条（上市后变更要求）药品上市后的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。
持有人应当按照规定，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。
药品上市后变更研究的指导原则，由国家局药品审评中心制定，并向社会公布。
第八十五条（报告类变更）以下变更，持有人应当在年度报告中报告:一)药品生产过程中的微小变更;
二）国家局规定需报告的其他变更。
第一章总则
第二条【适用范围】本办法所指药品上市后变更是指持有人药品生产许可证载明事项、药品上市批准证明文件及其附件载明事项和内容的变更，以及变更指导原则列明的变更情形，分为生产监管事项变更和注册管理事项变更。
第三条【鼓励变更改进原则】持有人应主动开展药品上市后研究，实现药品上市后全生命周期管理。鼓励持有人运用新生产技术、新方法、新装备、新科技成果，不断改进和优化生产工艺，持续提高药品质量，提升药品安全性、有效性和质量可控性。药品上市后变更不得对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响或带来潜在风险。
第四条【持有人义务和分类管理原则】持有人是药品上市后变更管理的责任主体，应按照药品监管法律法规和药品生产质量管理规范等有关要求建立药品上市后变更控制体系;根据有关技术指导原则和国际人用药注册协调组织（ICH）有关指导原则制订实施内部变更分类原则、工作程序和风险管理标准，结合产品特点，经充分研究和验证后确定变更管理类别。
第五条【变更分类管理】变更管理类别分为重大变更、中等变更和微小变更，分别按照《药品注册管理办法》有关规定经批准、备案后实施或报告，持有人对报送资料的真实性、准确性和完整性负责。
第六条【变更管理职责】国家药品监督管理局负责组织制定药品上市后变更管理规定和有关技术指导原则，指导持有人对药品上市后变更进行研究;负责药品上市后注册管理事项重大变更及境外生产药品的中等和微小变更管理，依法组织实施对药品上市后变更的监督管理。
省级药品监督管理部门依职责负责辖区内持有人药品上市后变更的许可、备案、报告等管理工作，依法组织实施对药品上市后变更的监督管理。
02
化学药品药学变更的分类和相关的研究工作
一、变更原料药生产工艺
微小变更（需要在年度报告中体现，如有），此类变更包括但不限于以下情形:
（1）增加生产中关键步骤、关键工艺参数和过程控制，加强过程控制。如果因为原料药生产过程中出现意外事件或发现存在稳定性问题而进行的上述变更，不属于此类变更的范围。
（2）变更原料药生产工艺中所用试剂的来源，但质量不变。
（3）提高起始原料、中间体、试剂、溶剂的质量标准。如增加起始原料、中间体、试剂、溶剂的质控项目，或收严限度，或采用专属性、灵敏度更高的分析方法等。
研究验证工作
（1）说明变更的具体情况和原因，对变更后工艺进行相应的研究。
（2)提供变更后一批样品的批生产记录（如适用）
(3）按照现行质量标准，对变更后一批样品进行检验。
（4）对变更后首批样品进行长期稳定性研究（如适用）
二、变更制剂处方中的辅料
微小变更（需要在年度报告中体现，如有），此类变更包括但不限于以下情形:
普通口服固体制剂
（1）变更辅料供应商，但是辅料的型号、级别以及质量标准不变，该变更不影响药物的释放行为、质量和稳定性。
（2）去除或部分去除着色剂、矫味剂，或者将印字油墨的成分改为另外一种在已批准药物中使用的成分。
（3）变更包衣材料的配方，该包衣材料的配方和用量已经在同类药品中批准使用，该变更不影响药物的释放行为、质量和稳定性。
（4）变更辅料的质量标准，不降低质量控制水平。
（5）变更辅料用量
2、口服缓释/控释制剂、肠溶制剂
非释药控制性辅料的变更
（1）变更辅料供应商，但是辅料的型号、级别以及质量标准不变。该变更不影响药物的释放行为、质量和稳定性。
（2）丢除或部分去除着色剂、矫味剂，或者将印字油墨的成分改为另外一种在已批准药物中使用的成分。
（3）变更辅料的质量标准，不降低质量控制水平。
(4）变更辅料用量，要求同S13。
释药控制性辅料的变更
（1）变更辅料供应商，但是辅料的型号、级别以及质量标准不变。该变更不影响药物的释放行为、质量和稳定性。
（2）变更辅料的质量标准，使其符合相关法规或药典，但是不放宽限度也不删除检测项目。
（3)变更辅料用量，释药控制性辅料的变化，按其占原批准处方中所有释药控制性辅料总重量的百分比(w/w）计算，应不超过5%。主药按标示量的100%投料。所有释药控制性辅料用量的变更总和应不超过5%。产品总重量应与原批准重量相同，否则应按照中等或者重大变更进行研究。
研究工作
（1）说明变更的具体情况和理由，对变更后的处方进行研究。
（2）按照现行质量标准，对变更后一批样品进行检验。
（3）提供变更后一批样品的批生产记录。
（4）/进行溶出度/释放度检查。
（5）对变更后首批样品进行长期稳定性研究（如适用）。
王老师
国内GMP专家，国家食品药品监督管理局高级研修学院客座教授。
《10版GMP疑难问题解答》和《质量授权人培训教材》等编委，超过16年的知名外企包括质量管理和生产管工作经验理，长期为GMP检查员和制药企业提供培训和顾问服务，专注于质量管理体系、数据可靠性、GXP模拟审计以及顾问工作。
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