由于缺乏有效的治疗,癌症转移是导致死亡的主要原因。新证据表明,某些表观遗传和转录调节因子驱动癌症转移,并可能成为转移肿瘤的治疗靶点。为了确定乳腺癌转移的表观遗传调节因子,耶鲁大学医学院病理学系的Zhang等分析了配对的人类原发性乳腺癌和转移肿瘤的转录组。
结果发现,与匹配的原发肿瘤相比,由于M2巨噬细胞增多,远端转移肿瘤的免疫惰性更强。乙酰赖氨酸阅读器-猫眼综合征染色体候选基因2(cat eye syndrome chromosome region, CECR2),是与M2巨噬细胞丰度增加和无转移生存率降低相关的表观遗传调节因子。在多个小鼠模型中,CECR2是乳腺癌转移所必需的,在免疫活性环境中具有更深远的影响。
(图片来源:Yale University)
在机制上,核因子κB(NF-κB)家族成员v-rel禽网织内皮增生症病毒癌基因同源物A(reticuloendotheliosis viral oncogene homolog A, RELA)招募CECR2以增加染色质可及性并激活其靶基因的表达。这些靶基因包括多种促进转移的基因,如TNC、MMP2和VEGFA,以及对转移部位的免疫抑制至关重要的细胞因子基因CSF1和CXCL1。与这些结果一致的是,对CECR2溴结构域的药理学抑制阻止了巨噬细胞对NF-κB介导的免疫抑制,并抑制了乳腺癌转移。
这些结果表明,靶向CECR2可能是治疗转移性乳腺癌的一种策略。
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