在过去半个世纪里，与超重密切相关的疾病治疗方面取得了巨大进展，如高血压、成人糖尿病和胆固醇升高。然而，肥胖治疗本身已被证明对药物有很大的抵抗力，抗肥胖药物（anti-obesity medications, AOM）的疗效往往不够，安全性也令人怀疑。
控制体内多余脂肪是当前最大的健康挑战之一。自1975年以来，全球肥胖患病率几乎翻了三倍。肥胖会增加2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）和心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）等疾病的发病率，并会增加食道癌、结直肠癌、肝癌、胆囊癌、胰腺癌和肾癌导致的死亡风险。
肥胖被视为一种慢性退行性疾病，导致肥胖增加的主要原因是高能量食物摄入增加，身体活动减少。睡眠不足、昼夜节律失调、慢性应激以及抗癫痫和精神药物的使用可能进一步推动体重增加。减肥手术是目前最有效的减肥方法，导致心血管疾病或癌症死亡率分别下降30%和23%。
图1 肥胖相关代谢紊乱
由于技术和社会层面原因，寻找抗肥胖药物（anti-obesity medication, AOM）面临巨大挑战。在过去二十年中，控制食欲的分子机制（方框1；图2）才发展到可以合理探索减肥药物。从历史上看，在监管部门批准后，一系列AOM失败。其中大多数与心血管不良反应（西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明、彩虹丸）、自杀风险增加（利莫那班）或药物依赖和滥用可能性增加（甲基苯丙胺）有关（表1）。因此，由于某些药物（芬特明、安非拉酮）可能会上瘾或出现快速过敏反应，仅建议短期使用。
尽管如此，芬特明在现实生活研究中并没有显示出不良的心血管结局，仍然是一种常用的长期AOM。直到最近，实现体重正常化的长期药物治疗以及适当的耐受性和安全性仍然是一个不可逾越的挑战。然而，包括胰高血糖素样肽1受体（GLP1R）激动剂在内的治疗候选药物最近的临床试验正在促使人们相信，以药物为基础的突破性肥胖治疗是可能的。
2021年6月4日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准索马鲁肽（semaglutide）2.4 mg用于患有肥胖或超重且至少患有一种体重相关疾病（如高血压或胆固醇，或T2D）的成年患者的长期体重管理。这是注册用于体重管理的第二种GLP1R激动剂，因为2014年FDA批准利拉鲁肽3 mg用于治疗成人肥胖，2020年批准用于治疗12-17岁青少年肥胖。
除索马鲁肽2.4 mg外，当前注册药物治疗的平均体重减轻百分比在一位数范围内变化，只有一小部分受试者能够在可耐受剂量下达到并保持10%以上的体重减轻（图3）。虽然这种减肥在临床上有意义，并有助于改善共病的严重程度，但与减肥手术的疗效相比，这是微不足道的。理想的AOM应该能够大幅度、可持续地改善超重，同时降低CVD和其他共病的风险，避免滥用、快速反应和其他一直以来困扰该领域的不利影响。
本文回顾了肥胖药物治疗的历史，并讨论了AOM发展中的持续挑战和最新进展。虽然自25年前瘦素被发现以来，对能量稳态的理解有了显著进步，但转化为靶向治疗在很大程度上是经验性的，啮齿动物模型仍然具有重要意义，但对候选药物的选择具有不同的价值。这一点在有关肠激素葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）的持续辩论中得到了突出的证明，根据啮齿动物药理学研究，GIPR激动或拮抗都可以为GLP1激动提供补充药理学。高血压等慢性病的终身药理学管理可能为肥胖治疗策略提供相关基准。在这些疾病中，通常的做法是针对多种机制来实现最佳的疾病管理。
体重调节
在人类进化过程中，生存环境的压力促使人类能够保存身体脂肪。但随着社会进步，高脂肪食品摄入过高，反而让这种能力成为一种负担。人类可以通过自身机制调节体重，大脑控制饥饿和全身能量代谢（方框1；图2），并且在数百项遗传学研究中，大多数基因产物和途径都与肥胖相关。然而，中枢神经系统（central nervous system, CNS）信号通路的直接调节需要选择性靶向细胞回路。为了达到最佳减肥效果，药物治疗应该同时干预能量摄入和消耗。然而，对中枢“生存”机制的干预是一项微妙的工作，导致许多AOM退出（表1）。
兼顾促进健康代谢和具有长期耐受性、安全性，是AOM研发面临的挑战。目前注册的大多数药物只能达到一小部分预期特性，但晚期候选药物可能带来更多惊喜。关于AOM在药理学上以可耐受剂量降低体脂的疗效是否能像减肥手术一样或者优于减肥手术，仍是人们关注的重要问题。
毫无疑问，在理解控制食欲和能量利用的分子因素方面取得的进展，为更明智的AOM开发提供了路线图（方框1；图2）。减肥手术实现了体重的大幅快速下降，从而大大改善了长期死亡率，而效仿减肥手术的效果已经成为未来开发AOM的一个愿景。
方框1：食物摄入的内分泌控制
饥饿和饱腹感是由一个复杂的神经内分泌系统控制的，该系统依赖于大脑和外周关键进食中心之间的持续信号整合和双向通讯（crosstalk）（图2）。胃肠道、肝脏、胰腺或脂肪组织分泌各种激素调节食物摄入，它们共同作用于大脑，尤其是下丘脑和/或后脑，以调节食欲和饱腹感。与食物摄入相关的肠道激素可分类为食物摄入的短期调节因子，它们在预测胃饥饿素，应对胆囊收缩素（CCK）、酪氨酸肽（PYY）、胰高血糖素样肽1（GLP1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、氧调节蛋白（OXM）的反应中分泌，或在胰高血糖素、成纤维细胞生长因子21（FGF21）等营养素缺乏时产生。还可分类为食物摄入的长期调节因子，它们与体内储存的脂肪量（瘦素、胰岛素、胰淀素）成比例向大脑发信号。除了食物摄入的稳态调节外，饥饿和饱腹感还受到环境因素的影响，如适口性和食物气味。与享乐饮食行为相关的大脑区域包括下丘脑和脑干附近的区域，中脑边缘区以及海马和皮层的多巴胺能大脑奖励中心。
外周与大脑之间的通信通过迷走神经的传入纤维介导，迷走神经投射到后脑的孤束核（nucleus tractus solitarius, NTS），或通过循环，通过下丘脑正中隆起或脑干的后区（area postrema, AP）到达大脑（图2）。下丘脑黑皮质素系统是控制平衡食物摄入的关键枢纽，包括共同表达神经肽Y（neuropeptide Y, NPY）和刺鼠相关肽（agouti-related peptide, AgRP）的促食欲神经元和共同表达阿片黑皮素原（POMC）、可卡因/安非他明调节转录物（cocaine- and amphetamine-regulated transcript, CART）的抑制食欲的神经元。NPY/AgRP神经元的激活导致AgRP的分泌，AgRP通过阻断黑皮质素4受体（MC4R）刺激食物摄入，而Pomc/Cart神经元的激活导致α-黑素细胞刺激素（α-MSH），激活MC4R抑制食物摄入（图2）。
胃饥饿素通过正中隆起到达下丘脑，通过激活NPY/AgRP神经元刺激平衡食物摄入，同时通过激活腹侧被盖区的多巴胺能神经元刺激享乐性进食。为了激活其受体，胃饥饿素需要在其丝氨酸3残基处进行酰化，并且作为饮食脂质用于胃饥饿素酰化，这表明胃饥饿素也可能作为一种营养传感器，告知大脑即将产生的营养素。
胰岛素能够降低血糖，但它是第一种被证明与体脂成比例增加并通过中枢神经系统（CNS）机制减少食物摄入的激素。胰淀素与胰岛素共同分泌，并通过AP信号减少平衡食物摄入。胰淀素还通过腹侧被盖区和伏隔核（NAcc）中边缘多巴胺系统的信号传导影响享乐性进食行为。
FGF21主要在禁食条件下从肝脏分泌，并通过中枢和外周机制增加能量消耗来降低体重。CCK由肠I细胞分泌，以应对营养（尤其是脂肪）摄入。它与CCK1受体（CCK1R）结合，通过减少膳食量来减少食物摄入量。CCK1R在迷走神经传入、NTS和AP中广泛表达，表明CCK通过迷走神经将饱食信号传递到脑干，从脑干将饱食信号投射到下丘脑。
PYY与GLP1由远端肠道L细胞共同分泌。其主要循环形式（PYY3-36）被认为是通过Y2受体介导的抑制NPY/AgRP神经元，从而激活POMC神经元来降低食物摄入量。GLP1通过中枢神经系统机制减少食物摄入，该机制似乎涉及POMC/CART神经元的直接激活，但也涉及AP和NTS神经元的激活。GLP1R激动剂还通过作用于腹侧被盖区、NAcc和侧隔的多巴胺能脑奖赏系统来调节享乐性食物摄入。根据分子和给药途径，GLP1R激动剂通过循环或迷走神经传入到达后脑。
OXM主要通过结合GLP1R发挥其厌食作用，亲和力较低的OXM还结合胰高血糖素受体（GCGR）。胰高血糖素通过多种机制降低体重，包括刺激脂肪分解和能量消耗以及抑制食物摄入。胰高血糖素对食物摄入的抑制似乎是通过肝脏-迷走神经-下丘脑轴介导的，因为断开腹部迷走神经的肝支足以阻断胰高血糖素的厌食效应。GIP对能量代谢的调节仍然是个谜，因为GIPR受体的激活和阻断都可以降低体重。最近的研究表明，GIP通过中枢神经系统机制减少食物摄入，GIP不能影响中枢神经系统Gipr缺失小鼠的食物摄入。
AOM历史
肥胖的药物治疗有着悠久而曲折的历史，很多药物由于安全性问题而退出（方框2）。上个世纪，肥胖治疗药物包括苯丙胺、甲状腺激素、二硝基苯酚和各种药物组合（彩虹丸），这些药物在监管部门批准后不久因严重不良反应而被撤回（表1）。几种中枢作用的拟交感神经药物，如芬特明、去甲伪麻黄碱和安非拉酮继续短期使用。
研究用于治疗肥胖的药物很多，包括线粒体解偶联剂、拟交感神经药、5羟色胺能激动剂、脂肪酶抑制剂、大麻素受体拮抗剂和一个不断扩充的胃肠源性肽家族。然而，对于其中的大多数药物，长期服用耐受剂量通常无法实现平均体重减轻超过10%。伴随体重减轻，通常会出现各种严重的急性或慢性不良反应（表1）。不同的是，最近批准的GLP1R激动剂索马鲁肽2.4 mg，在III期临床试验中，该药物在治疗68周后降低了肥胖或超重的非糖尿病患者的体重达14.9%，安慰剂治疗组只降低了2.4%。
表1 寻找减肥药物的历史
AOM主要通过控制能量平衡的外周或中枢途径发挥作用，很少同时通过这两种途径发挥作用。例如，奥利司他作为脂肪酶抑制剂，可以减少胃肠道对膳食脂肪的摄取。中枢作用以增加饱腹感的AOM通常通过调节5-羟色胺能、去甲肾上腺素能或多巴胺能作用发挥作用。这些AOM阻止儿茶酚胺再摄取或直接刺激下丘脑和边缘系统中的饱腹感受体。
此外，某些AOM通过外围或中心部位的作用诱导产热或脂解，从而增加能量消耗。拟交感神经药物（如芬特明）在中枢神经系统中起作用，它们增加突触间隙中的去甲肾上腺素，并直接刺激β-肾上腺素能受体。芬特明与托吡酯联用，通过调节GABA能神经递质可能影响能量代谢。拟交感神经药物也可能增加产热，但α-肾上腺素能和β-肾上腺素能受体刺激也与血管收缩和交感神经张力增加相关，可导致血压和心率升高。
图2 肠-脑轴调节食物摄入
图3 AOM对人类和啮齿动物的体重减轻
尽管AOM存在明显的失败（方框2），但除行为改变外，最近批准的用于肥胖管理的药物也可以使用。在美国和欧洲，奥利司他、纳曲酮/安非他酮、利拉鲁肽（3 mg）以及索马鲁肽（2.4 mg）已注册并推广。此外，在美国，芬特明/托吡酯甚至可以长期使用。
安非他酮是多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取抑制剂。虽然阿片受体拮抗剂纳曲酮在单药治疗中不会导致体重减轻，但它可以阻断由下丘脑释放的β-内啡肽激活的阿片受体的抑制作用，从而刺激进食。与安非他酮联合使用，可减少食物摄入。虽然纳曲酮/安非他酮可能会升高血压，因此不应用于未控制高血压的患者，但在心血管结局试验的中期分析中未发现心血管事件增加的不良信号。
2014年，利拉鲁肽3 mg成为第一个引入美国市场用于治疗成人肥胖的基于GLP1的AOM，并于2020年被批准用于12岁及以上肥胖青少年的体重管理。自2010年起，利拉鲁肽作为皮下注射用于治疗T2D，每日剂量高达1.8 mg，与LEADER试验中的最佳治疗标准相比，主要不良心血管事件的发生率较低。皮下注射1.8 mg利拉鲁肽的患者最常见胃肠道副作用，包括恶心、腹泻、呕吐和便秘。
方框2：AOM失败案例
一个很有希望但最终收效不佳的AOM是食欲抑制剂芬氟拉明。它于1996年获得FDA批准，但一年后由于不良反应而终止。右芬氟拉明（名为Redux）于1996年在美国注册，但仅一年后就终止了。这两种药物都能刺激5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT），并抑制其在突触间隙中的再摄取。据称，右芬氟拉明在生物作用方面更有选择性，其不良反应比芬氟拉明少。几项随机对照试验表明，两种药物均能显著减轻体重，尤其是与芬太尼联合使用时。然而，这些益处伴随着对瓣膜性心脏病和原发性肺动脉高压（PPH）的担忧。一项对观察性研究的荟萃分析报告称，芬氟拉明治疗90天以上的患者中有1/8出现瓣膜返流。使用右芬氟拉明和芬氟拉明也与PPH风险增加相关。
Lorcaserin是一个5-HT2C受体激动剂，对其他血清素受体的亲和力大大降低。选择性增强的5-HT2C受体的设计为改善相对于选择性较差的芬氟拉明的安全性，以降低PPH风险。虽然lorcaserin耐受性良好，但没有长期的心血管安全性研究。该药物不应与单胺氧化酶抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其他5-羟色胺能药物一起服用。2020年，由于临床试验显示癌症发生率增加，FDA要求停用lorcaserin。然而，与此同时，FDA批准lorcaserin用于治疗儿童慢性重度癫痫（Dravet综合征）。尽管这一方法存在挑战，但特索芬辛体现了对改善5-羟色胺能的愿望。特索芬辛是一种去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺再摄取的多模式抑制剂，最初用于治疗阿尔茨海默病。在一项II期研究中，据报道，它可以剂量依赖性地将体重减少4.4%~10.4%。特索芬辛还可以改善低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，但会导致心率加快。
另一个失败案例是西布曲明——一种去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂，可降低食欲并促进产热。西布曲明于1997年获得FDA批准，但由于在原本不打算使用西布曲明的高危人群中增加心血管事件的风险，西布曲明被撤回。交感神经活性的增加可提高血压和心率，因此，西布曲明在有冠心病、心力衰竭、心动过速、外周动脉闭塞性疾病、心律失常、脑血管疾病或高血压控制不当病史的患者中被禁用。为了应对潜在心血管不良事件，研究人员启动了SCOUT试验，以确定高危人群的长期心血管结局。超过10 000名超重或肥胖患者，同时先前患有心血管疾病（CVD）和/或2型糖尿病（T2D），接受治疗的目的是减少非致命性心肌梗死、非致命性卒中和心脏骤停或心血管死亡后复苏的综合结果。令人担忧的是，使用西布曲明治疗的患者非致命性心肌梗死和非致命性卒中的发生率明显较高。
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