经历多年的失望之后，基因治疗研究迎来了一次复兴，几项备受瞩目的药物获得批准，一系列针对致命性遗传疾病（包括镰状细胞病和一些血癌）的临床试验获得了令人兴奋的结果。同时，研究人员在努力研究如何应对令人担忧的问题——患者对基因治疗的免疫反应以及治疗产生的危险副作用。长期以来，安全性一直是基因治疗研究的首要问题，尤其是在一名基因治疗试验参与者死亡，以及在世纪之交发现与基因治疗相关的癌症后，研究人员关闭了临床试验，并导致投资者退出了这一新兴领域。但在过去十年里，这一领域再次恢复生机，世界各地的监管机构已经批准了几种基因疗法，用于治疗癌症、失明和代谢紊乱等疾病。长期以来，研究人员一直对免疫反应如何降低基因治疗的效果持谨慎态度。治疗通常依靠病毒将基因转移到细胞中，但如果受体已经有针对该病毒的抗体，免疫反应可能会阻碍治疗。因此，基因治疗临床试验的参与者往往仅限于尚未产生此类抗体的患者。在大多数基因治疗研究中，基因由几种腺相关病毒（adeno-associated viruse, AAV）中的一种携带，AAV是一组小病毒，已在该领域研究了近40年。宾夕法尼亚州费城儿童医院的血液学研究员Denise Sabatino说，成千上万的患者已经接受了基于AAV的基因治疗。美国食品药品管理局批准的一些基因疗法也依赖于这些病毒，包括用于治疗脊髓性肌萎缩症的Zolgensma和治疗一种可能导致失明的视网膜营养不良的Luxturna。AAV载体也被用于基因编辑疗法的临床试验，包括基于CRISPR-Cas9系统的基因编辑疗法。美国国立卫生研究院（NIH）已经启动了一项研究AAV载体的计划，希望培养一条基因治疗管道，在该管道中，开发者可以简单地将新的治疗基因交换到病毒基因组中，以治疗特定疾病，而无需进行大型临床试验以确定安全性。当涉及罕见遗传性疾病的治疗时，开展大型临床试验尤其困难。但是，随着研究人员努力治疗更多疾病并提高其治疗的有效性，“这已经成为AAV基因治疗中一个真正的现实问题”，基因治疗研究员兼费城Spark Therapeutics联合创始人Fraser Wright说，“随着受试者AAV剂量的增加，我们看到了越来越多的严重不良事件。”Wright说，过去人们主要担心的是，针对AAV或其携带物的抗体会阻止基因治疗发挥作用，或排除给予多次剂量的可能性。但最近，研究人员已经认识到，抗体可以刺激炎症分子的产生，激活细胞死亡途径，并触发杀伤性T细胞的产生，这些杀伤性T细胞可以靶向含AAV的细胞进行破坏。研究人员正在从不同角度应对这种炎症。有些研究者正在寻找AAV替代品， 例如NIH的体细胞基因组编辑计划正在研究病毒和非病毒载体。哈佛大学怀斯生物灵感工程研究所的病毒免疫学家Ying Kai Chan正试图设计更安全的AAV载体。他说，当研究人员使用更多的AAV时，风险会增加，可能需要开发使用更少病毒的更有效疗法。而另外一些研究者正试图“人源化”AAV基因组，使其不太可能激活免疫途径。例如，在人类中，当DNA碱基C在基因组序列中与碱基G直接连接时，它通常携带一个名为甲基的化学基团。AAV中不含甲基的CG组合占比较高。研究数据表明，增加富含CG区域的甲基化会降低促炎细胞因子的激活。但是，有一个潜在的平衡：如果甲基化过度，也可能抑制基因表达，包括AAV携带的治疗基因的表达。其他研究者正在研究抑制有害免疫反应的方法。基因治疗通常与免疫抑制剂（如类固醇）一起使用，但有人担心，这种治疗有时会无效，并可能使受试者易受感染。在意大利圣拉斐尔Telethon基因治疗研究所研究干细胞的Anastasia Conti称，一种名为anakinra的药物可以减少由基因编辑引发的炎症。该药物还可能通过减少衰老的造血干细胞数量来增强基因编辑治疗的效力。在马萨诸塞州的Selecta Biosciences公司，研究人员正在开发一种纳米颗粒，它被设计成可以被免疫细胞吸收，并与雷帕霉素偶联，雷帕霉素常用于器官移植后抑制免疫系统。该公司首席科学官Kei Kishimoto说，在非人灵长类动物中，研究小组发现，每月三次的纳米颗粒注射可以阻止抗体对AAV蛋白壳的攻击。研究人员测试了一种抑制免疫调节因子IL-6的药物。他们发现，这种治疗降低了非人灵长类动物中抗AAV外壳的抗体水平。在小鼠中，它降低了免疫反应，从而可以进行多轮基因治疗。最终，可能需要一套“策略工具包”来解决炎症问题。随着基因治疗的范围不断扩大，研究人员需要开发工具来监测身体中难以触及的部位（如大脑）是否存在潜在的危险炎症。参考文献：Heidi Ledford. How scientists are trying to make gene therapy safer[J]. Nature,2022,606:443-444.
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