长寿的基因：新研究发现5种基因可以调节寿命

长寿反映了衰老和其他影响健康和疾病的过程，因此揭示其遗传基础将具有深远影响。然而，确定人类或动物长寿的遗传决定因素一直是一项挑战。洛桑联邦理工学院的Bou Sleiman等使用遗传异质性小鼠寻找新的寿命基因座，并进一步进行跨物种比较，以更好地了解哺乳动物寿命的遗传基础。

最近，在动物模型中的研究取得了实质性进展，即通过单个基因修饰可改变动物寿命。来自GenAge数据库的数据显示，包括小鼠、果蝇、酵母和蠕虫在内的模型生物有2 000多个与长寿相关的基因。然而，这类研究的不足之处是，它们大多是在近亲繁殖、基因同源的动物群体中进行的。这意味着，衰老的遗传学发现以及饮食和药理学操纵可能是品系特有的，因为可能存在遗传背景效应（genetic background effects）。

自然遗传变异在小鼠长寿中的作用在很大程度上是未知的。Bou Sleiman等对来自美国干预试验计划（ITP）的3 276只小鼠进行了基因分型。ITP中使用的异质性小鼠是通过近交系的四种杂交获得的。因此，Bou Sleiman等的研究有一个局限性。它将错过近交系中缺失的遗传变异。

因此，利用具有更大遗传多样性的衍生鼠（wild-derived mouse）进行进一步研究将具有巨大价值。事实上，Bou Sleiman等利用近交系的ITP杂交发现了少量与寿命相关的基因座，表明在多种小鼠群体中，可能存在更多决定寿命的遗传因素。

Bou Sleiman等鉴定出能够调节寿命的基因座可能包含几十种基因。为了进一步确定哪些基因可能有因果关系，Bou Sleiman等获取并整合了各种其他类型的数据。具体地说，他们从肝脏中获得了衰老小鼠的基因表达谱，肝脏是一种常见的长寿器官，因为它具有维持体内平衡的基本功能，如能量代谢和解毒。

然而，他们更多地是利用多个公开数据集（如Tabula Muris Senis、GenAge、GTEx和GWAS Catalog等）来进行研究，并对他们识别的每个基因座的基因进行评分。Bou Sleiman等的研究展示了这些资源的价值，以及整合多种类型的数据以揭示复杂表型（如寿命）的重要性。

对长寿的研究依赖于动物模型，包括蠕虫、啮齿动物和狗等。对调节寿命的基因座中的候选基因进行评分和排序，Bou Sleiman等测试了几种秀丽隐杆线虫同源物的寿命效应。他们从小鼠中发现了5种可以调节蠕虫寿命的基因：Hipk1、Ddost、Hspg2、Fgd6和Pdk1。

Hipk1（秀丽隐杆线虫中的hpk-1）充当分子伴侣和自噬的调节节点，以维持蠕虫中的蛋白质平衡，这是主要的长寿途径。此外，Ddost参与了晚期糖基化终末产物的加工，这些终末产物随着年龄的增长而积累，并与多种年龄相关疾病有关，例如糖尿病和心血管疾病。有趣的是，FGD6附近的基因座已被发现可以影响人类寿命。

与ITP的其他研究结果一致，即寿命受饮食控制的影响，且具有性别特异性。Bou Sleiman等发现的大多数调节寿命的基因座也表现出性别特异性。目前尚不清楚为什么会出现这种情况。如果饮食或等位基因能延缓衰老，那么为什么男性和女性之间会有差异呢？当寿命受到调节时，可能会改变更具体的过程或疾病（即具有性别特异性影响的过程），而不是特定于衰老过程本身。

此外，Bou Sleiman等发现，许多基因座仅在特定年龄后调节寿命，并且寿命基因座与生长或体重相关基因座之间存在部分重叠，可能反映了影响寿命表型的多种过程和特征。尽管如此，这些性别特异性影响强调了长寿的异质性和研究不同人群的必要性。

Bou Sleiman等得到的数据将成为研究衰老和长寿的宝贵资源。许多基因被认为有助于哺乳动物长寿，但这些基因中只有一小部分是已知的，而且人类寿命中仍有大量无法解释的遗传性。因此，数据共享和跨物种比较将促进未来的寿命研究。在Bou Sleiman等确定的基因座中，哪些基因有助于长寿仍然没有答案。同样，作者确定的调节蠕虫寿命的基因是否与人类寿命有关还有待确定。

参考文献：de Magalhães JP. The genetics of a long life[J]. Science,2022,377(6614):1489-1490.