晚期胆道癌（BTC）患者一线治疗标准方案仍为吉西他滨和顺铂（GC）化疗，但随着III期TOPAZ-1研究的结果公布，免疫治疗在胆道肿瘤治疗领域终于拥有姓名。尽管取得长足进步，但该方案仍需要联合化疗。胆道肿瘤一线治疗是否能实现“去化疗”呢？
在全身化疗或抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）抗体中加入抗程序性死亡受体（PD-1）/PD配体（L1）抗体已显示出对多种实体瘤的益处。BilT-01是一项针对未经系统治疗的晚期胆道癌患者的多机构II期临床试验，计划入组64名可评估的患者，平均分配到A组（吉西他滨，顺铂+纳武利尤单抗）或B组（纳武利尤单抗和伊匹木单抗）。
该研究在2017年9月至2019年6月期间随机分配了75名符合条件的患者，68名患者接受了治疗（A组：35和B组：33）。大多数患者有肝内胆管癌（61.8%）和转移性疾病（89.7%）。A组患者在第1天接受纳武利尤单抗（360mg）以及第1天和第8天接受吉西他滨和顺铂，每3周一次，持续6个月，之后每2周接受一次纳武利尤单抗（240mg）。B组患者每2周接受一次纳武利尤单抗（240mg），每6周接受一次伊匹木单抗（1mg/kg）。
研究的主要终点定义为研究治疗开始后6个月的无进展生存患者比例。次要结局包括评估最佳客观缓解率（ORR）、中位PFS、OS和不良事件发生率。
A组和B组的中位随访分别为32.2个月和31.5个月。研究结果显示，在A组观察到的6个月PFS为59.4%（95%CI，40.5-74.0），在B组中为21.2%（95%CI，9.4-36.3）。A组的中位PFS为6.6个月（95%CI，3.4-7.7），B组为3.9个月（95%CI，2.3-4.5）。A组的中位OS估计为10.6个月（95%CI，6.4-24.5），B组的中位OS为8.2个月（95%CI，5.8-16.9）。
A组和B组的最佳ORR分别为22.9% (95% CI, 10.4-40.1)和3.0% (95% CI, 0.1-15.8%)。A组中位缓解持续时间为4.3个月(范围为1.8-18.5个月)，其中3例患者分别维持11.3、15.6和18.5个月的缓解。B组的单一反应时间很短(1.9个月)。
在12个月和24个月时，A组有47.8%和35.4%的患者存活，B组有38.4%和28.8%的患者存活。截止数据时，A组有11例(31.4%)患者存活，B组有10例(30.3%)患者存活。
安全性方面，严重不良事件发生率在A组为62.9% (95% CI, 44.9-78.5)，在B组为36.4% (95% CI, 20.4-54.9) (p=.05)。总的来说，34例(50%)患者经历了3级或更高的治疗相关不良反应（TRAE）。在A组中，最常见的3级或以上血液学和非血液学不良事件分别是中性粒细胞减少(34.3%)和疲劳(8.6%)。在B组中，没有3级或更高级别的血液不良事件，最常见的非血液不良事件是转氨酶(丙氨酸或天冬氨酸)水平升高(9.1%)。
这项II期多中心试验将晚期胆道癌患者随机分为两组，一组接受纳武利尤单抗加化疗一线全身治疗，另一组接受纳武利尤单抗加伊匹木单抗双免疫检查点抑制剂治疗。A组和B组观察到的6个月PFS率分别为59.4%和21.2%。虽然B组数据明显低于历史对照，但A组的疗效与吉西他滨和顺铂的标准治疗相似（中位OS：11.7个月），且在化疗中加入纳武尤单抗时，没有明显的毒性增加或次要研究结果差异，包括中位生存期或缓解率。
有趣的是，在A组观察到的2年OS率为35.4%，在数据截止时有11名患者存活。相比之下，单独化疗2年生存率预计在15%-22%之间。最近，III期 TOPAZ-1 试验的结果表明，吉西他滨、顺铂和度伐利尤单抗组的2年OS率为 24.9%，而吉西他滨、顺铂和安慰剂组的2年OS率为10.4%，而这可能与免疫治疗的拖尾效应有关，提示，免疫与化疗的联合确实可使胆道肿瘤患者获益！
总之，本研究发现，虽然化疗免疫疗法和双免疫疗法在晚期胆道癌患者中一般耐受性较好，但两种治疗组合均未能改善PFS率、中位PFS、OS或缓解率。尽管如此，至少有三分之一的患者在化疗免疫治疗组存活了2年。需要进行更多的临床研究来证实这一结果，更重要的是，可进一步评估生物标志物以预测这种治疗方案的获益人群特征。
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