博鳌新药直通车|非小细胞肺癌中KRAS的靶向治疗

近年来，非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)的治疗取得了长足的进步，死亡率显著下降。这一进展在很大程度上归因于晚期全身性疗法的改进，包括针对有特定致癌驱动突变的患者的靶向疗法，以及针对无可作为治疗靶点的驱动突变的患者的查点抑制剂(单药治疗或联合化疗)获得批准。

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KRAS突变

KRAS蛋白是一种鸟苷三磷酸酶(GTP酶)，它可以响应细胞外刺激，在活性鸟苷三磷酸(GTP)结合态和非活性鸟苷二磷酸(GDP)结合态之间循环，从而发挥分子开关的作用。KRAS p.G12C突变有利于KRAS的活性形式，并导致与gtp结合的KRAS浓度异常高，导致下游致癌通路过度激活和细胞生长失控19KRAS对GTP的亲和力为皮摩尔，这种三核苷酸在细胞内的浓度较高，再加上结合GTP的KRAS缺乏结合囊袋，因此直接靶向KRAS的方法失败，这些导致了长期以来的观点，即突变KRAS“不可用药”。这一观点持续了近40年，直到几项突破性的结构和机制研究为共价和选择性KRASG12C抑制剂的临床开发奠定了概念基础。

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NSCLC中的KRAs突变

总体而言，肺癌具有复杂的异质性背景。事实上，它可以在组织学上细分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)，分别占所有肺肿瘤的85%和15%。NSCLC进一步细分为三种组织学类型:腺癌（AC）、鳞状细胞癌(SCC)和大细胞癌(LCC)，分别占所有肺癌的40%、25-30%和5-10%。不同肺癌类型/亚型的KRAS突变发生率不同，NSCLC中的KRAS突变发生率高于SCLC，并且在NSCLC中，肺AC中的KRAS突变发生率高于SCC。有趣的是，最近的一项研究根据KRAS突变对维持致癌性的要求，建立了两种不同的KRAS突变NSCLC组，即KRAS依赖性和KRAS非依赖性。然而，到目前为止，这些数据都是初步的，需要在更大的队列中证实。 

KRAS突变型(mt) NSCLC是一种异质性疾病，不同于EGFR或ALK等其他癌基因驱动的肿瘤。这种异质性可能与共发生的基因组改变、不同的KRAS突变或肿瘤对KRAS的依赖/独立有关，这些可能导致对不同治疗产生内在或获得性耐药。 

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以Sotorasib为例的

NSCLC靶向治疗

KRAS蛋白是一种小蛋白，分子表面相对光滑，没有容易接近的结合袋，对GDP/GTP具有高亲和力和复杂的下游通路。因此，通过小分子抑制剂直接靶向KRAS一直是一个困难的方法，直到有人在KRAS第12密码子甘氨酸到半胱氨酸氨基酸替换(KRAS G12C)的效应蛋白结合开关II区域下方发现了一个新的口袋(KRAS G12C)，这使得我们能够开发直接的KRAS G12C抑制剂。最初认为KRAS突变导致其gtp结合状态的组成性激活。然而，KRAS G12C具有内在的gtp酶活性，而其他KRAS亚型没有这种活性，这对于直接KRAS G12C抑制剂的活性和疗效至关重要。

Sotorasib (索托拉西布，AMG 510)是一种口服共价KRAS G12C (OFF)抑制剂，它不可逆且选择性地与KRAS mt内开关II区域口袋(P2)旁的半胱氨酸12结合，使其保持非活性的gdp结合状态。在一项I/II期研究(CodeBreak 100: NCT03600883)中，对接受过治疗的KRAS G12C mt实体瘤进行了评估。在转移性NSCLC患者(N = 126)的ⅱ期试验中，选择每日1次960 mg剂量时，ORR为37.1%，疾病控制率(Disease Control Rate, DCR)为80.6%。中位缓解持续时间为11.1个月，至客观缓解的中位时间为1.4个月，中位PFS为6.8个月(95%置信区间，5.1 ~ 8.2)，中位总生存期为12.5个月(95%置信区间，10.0 ~无法评估)。我们在STK11、KEAP1或TP53等多种常见共现突变以及不同PD-L1表达或TMB水平的患者中观察到Sotorasib的活性。然而，这些探索性分析没有统计学功效，亚组样本量较小，因此未来需要开展前瞻性研究，以确定可能从Sotorasib中获益不同的患者亚组。基于这些结果，Sotorasib被美国食品药品监督管理局(FDA)授予突破性认定，用于治疗既往接受过至少1种全身性治疗的KRAS G12C mt局部晚期或转移性NSCLC成人患者，这成为首个批准用于晚期NSCLC KRAS G12C mt的靶向治疗。在mt KRAS G12C NSCLC患者中比较Sotorasib和多西他赛的全球性3期试验CodeBreak 200 (NCT04303780)正在进行中，此外不同的临床试验正在评估索托拉西布联合治疗(CodeBreaK101;NCT04185883)，目的是确定在一线治疗中可能从索托拉西布治疗中获益的患者。

Sotorasib成功通过了从体外突变细胞系的临床前设置:其活性导致抑制ERK磷酸化和肿瘤细胞生长，而PI3K信号基本上不受影响。此外，研究发现Sotorasib可上调促炎微环境，从而增强抗肿瘤T细胞活性，从而抑制肿瘤进展的潜在活性促进因子。这些阳性结果带来的影响是在第一项1 / 2期试验中引入了Sotorasib，作为临床开发中的第一种抗KRAS突变药物。在第一项研究中，Sotorasib在NSCLC患者亚组中显示出32.2%的客观缓解率，在mPFS为6.3个月的患者中显示出88.1%的疾病控制。

 Sotorasib获批突显出为每例晚期非鳞状NSCLC患者提供分子谱分析的关键重要性。靶向治疗的出现从根本上改变了NSCLC驱动突变患者的治疗流程和预后。因此，在这一全景中，广泛的分子谱分析发挥了关键作用，它提供了同时筛查多个致癌驱动基因和新兴生物标志物的优势，并为诊断时和疾病进展时的治疗选择提供了有价值的信息。在既往接受过治疗且携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者中，比较索托拉西布与多西他赛疗效的确证性3期随机CodeBreak 200临床试验正在进行中，在这种情况下，全面确定对索托拉西布的应答决定因素以及先天和获得性耐药的机制是优化联合治疗的优先任务。

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