一例c-MET扩增肝细胞癌（HCC）患者，经历四线全身治疗无效，但对卡博替尼有显著反应。该患者既往依次接受瑞戈非尼加纳武利尤单抗一线治疗、仑伐替尼二线治疗、索拉非尼三线治疗、伊匹木单抗加纳武利尤单抗四线治疗。然而，所有方案均在2个月内出现早期进展。患者的肝细胞癌控制良好，在开始卡博替尼治疗后部分缓解（PR）超过9个月。治疗产生腹泻和肝酶升高等轻微的不良事件。患者先前手术病理的二代测序（NGS）表明c-MET基因扩增。众所周知，卡博替尼在临床前水平抑制c-MET方面具有出色的效果，但据我们所知，这是c-MET扩增的晚期HCC患者对卡博替尼产生戏剧性反应的第一例。
患者治疗经过
患者，女，57岁。患有高血压、糖尿病、有慢性乙型肝炎和肝细胞癌病史。在被诊断为肝细胞癌之前，患者服用恩替卡韦。患者母亲同样高血压、糖尿病、有慢性乙型肝炎，兄弟在32岁时死于肝癌。患者从不抽烟也不喝酒。
2020年9月，因腹痛前往当地医院就诊，被诊断为肝2/3段HCC破裂。于2020年9月23日进行TACE，随后于2020年10月5日进行了扩大左半肝切除术。肿瘤大小为14 × 14 × 5 cm，病理分期为T4。肿瘤病理为Edmondson 3级分化的HCC。无区域淋巴结转移，切除边缘清晰。术后1个月，2020年11月复查CT，发现肝7段其他部位、肝切除区、膈下区、脾周区、肺、腹膜多发转移。之后患者转诊进行全身治疗。
患者最初希望参加一项临床试验(NCT04310709)，并开始瑞格非尼和纳武利尤单抗联合治疗。不幸的是，在两个治疗周期后的随访中发现，进展性疾病(PD)累及肝S7段的靶病灶和非靶病灶转移，包括其他肝段。随后的治疗是多激酶抑制剂仑伐替尼作为二线治疗，索拉非尼作为三线治疗。然而，在大约2个月后的RECIST评估中，两种治疗均显示PD。PIVKA-II诱导的肿瘤标志物AFP和凝血酶原升高。给予患者纳武单抗和伊匹木单抗联合第4线治疗，但联合免疫治疗2个周期无效，患者出现PD。尽管之前进行了四次治疗，但她的HCC对所有治疗方案都是难治性的，并且表现出早期进展。患者体能评分从ECOG 1降到ECOG 2，恶化，腹痛等症状开始加重。
卡博替尼作为第五线全身治疗后，患者的肿瘤得到了很好的控制。患者第一次发生部分缓解（PR），缓解持续了9个多月。在卡博替尼治疗开始时，考虑到患者的体能表现不佳，于是将卡博替尼60mg下调至40mg。第二代测序（NGS）是使用患者2020年10月肝脏手术中福尔马林固定的石蜡包埋组织进行的。
接受卡博替尼治疗约1周后，患者出现2级腹泻，实验室检测结果显示AST（350 IU/L，3级）和ALT（110 IU/L，1级）升高。随后停用卡博替尼约5天，并给予支持性护理，给予熊去氧胆酸等肝脏药物和洛哌丁胺等止泻药物。此后，腹泻症状得到缓解，AST/ALT水平降至正常范围。重新服用卡博替尼，并没有减少剂量。
卡博替尼治疗2个月后，患者的体能状态从ECOG 2恢复到ECOG 1，腹痛得到缓解。AFP从47340 ng/mL显著降低到675 ng/mL。RECIST 1.1反应评估发现，总目标病变直径减少了61.5%，表明有部分缓解。2021 年7月27日在开始服用卡博替尼前的CT结果显示，靶病灶直径的初始总和为113.7 mm。2022年3月14日进行的CT显示总和为43.8 mm。
病例讨论：NGS的重要性
c-MET是一种以肝细胞生长因子（HGF）为配体的酪氨酸激酶受体。c-MET在各种细胞表面表达，包括上皮细胞、内皮细胞、造血细胞和肝细胞。在正常细胞中，HGF/c-MET对胚胎发生、组织再生和伤口愈合具有关键作用。在肿瘤细胞中，包括PI3K/AKT和MAPK/ERK在内的多个下游级联的激活导致血管生成、细胞增殖、存活、侵袭，运动性和上皮-间充质转化。c-Met激活也可能使HCC对放疗和全身治疗产生耐药性。HGF/c-Met信号可被c-Met基因扩增激活，据报道在多发性癌中有c-Met扩增。但在HCC患者中很少检测到c-Met扩增。
患者NGS检测结果显示c-MET扩增。微卫星不稳定性(MSI)状态较低，肿瘤突变负荷为5.71个突变/Mb。先前的研究报道，具有癌基因特异性驱动突变的非小细胞肺癌患者对靶向治疗或免疫治疗难以耐受。从这个角度来看，本病例研究的结果可以解释为c-MET基因扩增作为一个强大的驱动基因改变，使患者对先前的治疗不敏感，但对卡博替尼敏感。尽管临床前研究报道了卡博替尼对c-MET的抑制作用，但没有文献报道卡博替尼对c-MET扩增的晚期HCC患者有强烈的反应。
对于HCC患者，由于有出血和感染的风险，肝活检不是强制性的诊断，因此少有患者活检。然而，缺乏组织样本导致难以研究基于基因分析的靶向治疗。随着各种靶向和免疫疗法等HCC治疗选择的增加，应更频繁地进行基因分析，如通过活检进行NGS，以便为每位患者选择最佳治疗方法。需要更多的临床结果来确定c-MET扩增作为寻找c-MET抑制剂的有力预测生物标志物。
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