HERTHENA-Lung01:
HER3-DXd治疗EGFR耐药NSCLC
2期HERTHENA-Lung01试验结果显示，大量预处理的EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用抗体-药物偶联物(ADC) patritumab deruxtecan (HER3-DXd)可能会获得临床有意义的益处。
在试验中，接受HER3-DXd治疗的患者中几乎有30%获得了客观缓解，患者的中位总生存期接近1年。
在大量预处理的EGFR突变NSCLC患者中获得性耐药是“普遍的”。对一线奥西替尼的耐药机制也“多种多样”，难以确定。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗和铂类化疗失败后的补救性治疗“只能提供有限的、短暂的临床益处”。
HER3是NSCLC的“生物学和临床重要靶点”。它在非小细胞肺癌中高表达，在TKI耐药EGFR突变的非小细胞肺癌中表达上调，并与不良预后相关。
HER3-DXd由一种全人源抗her3免疫球蛋白G1单克隆抗体(patritumab)组成，通过一个基于四肽的可切割连接体连接到拓扑异构酶I抑制剂负载(DXd)上。
患者最初被随机分配到HER3-DXd 5.6mg/kg的固定剂量组，每3周一次，或者在3个周期内剂量从3.2mg/kg增加到4.8mg/kg到6.4mg/kg的增加组。目前的研究结果集中在固定剂量组的225名患者身上。
大约一半的患者有中枢神经系统转移病史，患者既往接受过三次系统治疗。大多数患者(92.9%)以前接受过第三代EGFR TKI，约40%接受过免疫治疗，所有患者都接受过铂类化疗。
在中位随访18.9个月后，HER3-DXd在整个患者群体中确认的客观缓解率为29.8%。中位缓解持续时间为6.4个月，中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为11.9个月。
TROPION-Lung04:
Dato-DXd联合I药治疗NSCLC
在1b期TROPION-Lung04试验(NCT04612751)中治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，在durvalumab (Imfinzi)中添加datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)，联合或不联合卡铂，可获得良好的疗效和安全性。
根据2023年WCLC大会上的TROPION-Lung04研究的安全性和耐受性的主要终点显示，Dato-DXd治疗没有新的安全性信号。与研究治疗相关的治疗突发事件(TEAE)在队列2 (Dato-DXd+i药，n = 19)和队列4 (Dato-DXd+i药+卡铂，n = 14)中100%发生。在双药组和三药组中，分别有42.1%和71.4%的患者出现3级或更高级别的TEAE;然而，只有31.6%和35.7%与治疗有关。在队列2中，31.6%的患者发生了与研究治疗相关的严重不良事件，而在队列4中这一比例为35.7%。
对于队列2中的患者，没有剂量限制性毒性(DLT)，但队列4中有2例DLT患者。1例患者有3级发热性中性粒细胞减少症，另1例患者有3级口炎和3级黄斑丘疹。两组患者均未发现TEAE与死亡相关，但分别有21.1%和21.4%的患者停止使用队列2和4中的任何药物，21.1%和14.3%的患者停止使用Dato-DXd。
在接受双药治疗的患者中，15.8%的患者经历了任何级别的药物相关的间质性肺疾病(ILD)，而接受三联治疗的患者中，这一比例为7.1%。队列2中分别有5.3%的患者出现1、2、3级或更高级别的ILD。队列4只有7.1%的患者有2级ILD。在队列2中没有确定的ILD 5级事件和1例4级事件。
在双药组中，在15%或更多的患者中观察到的最常见的1/2级TEAE包括便秘(58%)、脱发(53%)和唇炎(42%)。最常见的3级或更高级别事件是肺炎和唇炎，均为11%。在三药治疗中，口腔炎、脱发和恶心是最常见的1/2级事件，各占57%。贫血(36%)、血小板减少(21%)、淋巴细胞减少和中性粒细胞减少(各14%)是三药治疗中最常见的3级或更高级别事件。
在一线环境下，队列2中的14例患者和队列4中的13例患者获得了总缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)的关键次要终点。队列2和队列4的ORR分别为50.0% (95% CI, 23.0%-77.0%)和76.9% (95% CI, 46.2%-95.0%)。两组患者的最佳反应均为部分反应。队列2中病情稳定的患者占42.9%，队列4中占15.4%。每个队列中只有1例患者有进展性疾病。队列2和队列4的DCR分别为92.9% (95% CI, 66.1%-99.8%)和92.3% (95% CI, 64.0%-99.8%)。
在总体人群中，队列2 (n = 19)的ORR为47.4%，队列4 (n = 14)的ORR为71.4%。对于接受三药治疗的患者，反应率高于接受双药治疗的患者。这在所有PD-L1表达水平中都观察到了。
Dato-DXd是一种靶向trop2的ADC。该药物先前在临床前数据显示增强了对PD-1和PD-L1抑制剂的抗肿瘤反应，并在晚期或转移性NSCLC人群的1期TROPION-PanTumor01 (NCT03401385)和1期TROPION-Lung02 (NCT04526691)试验中显示出早期临床疗效和可管理的安全性。
在其他治疗过的患者的试验中，Dato-DXd在TROPION-PanTumor01试验中获得了26%的确认ORR，并且在TROPION-Lung01试验(NCT04656652)中与多西他赛相比显示出统计学上显著的改善。在TROPION-Lung02试验中，在treatment-naïve患者中，Dato-DXd联合帕博利珠单抗 (Keytruda)联合或不联合铂基化疗的ORR分别为50%和57%。
Dato-DXd将继续在即将进行的3期试验中进行评估，包括AVANZAR (NCT05687266)、TROPION-Lung07 (NCT05555732)和TROPION-Lung08 (NCT05215340)试验。这些研究将探讨Dato-DXd联合免疫检查点抑制剂作为晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。
EVOKE-02：
SG+K药±铂类一线治疗NSCLC
EVOKE-02研究是一项开放标签、全球、多中心、多队列的2期研究，评估了靶向trop2的ADC药物Trodelvy（SG）+帕博利珠单抗（K药）±化疗一线治疗晚期或转移性NSCLC患者的疗效，这些患者不具有靶向药物可治疗的基因组变异，且不论这些患者的PD-L1表达水平如何。
初步分析结果显示，PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%的患者群体（队列A，n=29）的确认和未确认的客观缓解率（ORR）为69%，疾病控制率（DCR）为86%。PD-L1 TPS＜50%的患者群体（队列B，n=32）的ORR为44%，DCR为78%。两个队列合并数据分析显示，患者的ORR为56%，DCR为82%。数据截止时尚未达到中位缓解持续时间（DoR），两个队列在6个月时的持续缓解率均为88%。
在EVOKE-02研究中，Trodelvy与Keytruda联合使用的安全性与每种制剂的已知安全性一致。最常见的任何级别的治疗办法不良反应是腹泻（54%）、贫血（48%）和乏力（38%）。Trodelvy的已知关键安全事件并没有随着K药的加入而增加。免疫相关不良事件与K药的已知安全性一致。不良事件导致的停药率为18%。观察到一例与治疗相关的死亡是由于败血症。
靶向B7-H3的ADC药物治疗SCLC
B7-H3是一种跨膜免疫调节蛋白，在包括小细胞肺癌在内的几种肿瘤类型中过表达。在小细胞肺癌患者中，65%的患者为B7-H3过表达，与疾病不良预后有关。
I-DXd I/II期研究评估了新型ADC药物I-DXd治疗小细胞肺癌的效果。研究结果显示，I-DXd治疗的客观缓解率为52.4%，中位无进展生存期为5.6个月，中位总生存期为12.2个月。
I-DXd是一种靶向B7-H3的新型ADC药物，采用经过临床验证的deruxtecan(DXd)平台技术，将B7-H3 IgG1单克隆抗体通过具有血浆稳定性的连接子与强效拓扑异构酶I抑制剂载药偶联，能增强靶向肿瘤细胞死亡并减少载药的全身暴露。
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