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1636年，花3000荷兰盾买下一棵郁金香球茎的荷兰人绝对不会认为自己吃了亏，而是指望着它带来更多的财富。
直到1637年郁金香泡沫破灭，人们才发现，郁金香能交换的或许只剩下略显苦涩的空气。
而抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)作为一种相对新颖的药物形式，以2017年辉瑞Mylotarg “二进宫“获批上市为标志，获批的产品也是屈指可数，离郁金香泡沫似乎遥远的很。
不过，投资人也许并不这么想。
好？不好？
2023年7月3日，AstraZeneca阿斯利康公布了旗下靶向TROP2 ADC产品在NSCLC（非小细胞肺癌）的三期临床结果。
结果显示，TROPION-Lung01 III期试验结果积极，，Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）达到了统计学上显著改善先前治疗的局部晚期或转移性疾病的无进展生存（Progress-free survival，PFS）的双重主要终点。
这，看起来很好。
与多西他赛（docetaxel）对照组相比，另外一个指标总生存期（Overall Survival，OS）数据尚未成熟，在中期分析中观察到有利于datopotamab deruxtecan与docetaxel的早期趋势，但未达到预定的统计显著性阈值。
而也许就是这个尚未成熟的数据趋势，引起了投资者的踩踏。
当日，AstraZeneca股价狂泻，从前一日的70美元/股左右直接跌到65.25美元/股，跌幅高达8.83%，成交量约10亿美元。
似乎一个风吹草动，就足以引发地震。
不过，这也难怪，AstraZeneca在Dato-DXd上投入颇多，而竞争者又如过江之鲫，虎视眈眈。
渴望复制的辉煌
2020年7月27日，AstraZeneca从Daiichi Sankyo（第一三共）手里拿下了DS-1062的商业化权力，而DS-1062正是今天的Dato-DXd。
AZ以10亿美元的预付款，外加10亿美元获批里程碑付款和40亿销售里程程碑付款的代价拿下DS-1062，以期复制DS-8201（Enhertu）的辉煌。
DS-8201在2022年拿下12.38亿美元的全球销售额，同比增长超过200%。
而2023年Q1 DS-8201则是砍下了5.1亿美元的销售额，试问谁不想复制？
随即，DS-1062（Dato-DXd）即成为AZ的重要资产，进入其核心Pipeline。
2023年7月3日公开数据的是TROPION-LUNG01 III期临床数据。
TROPION-LUNG01是一项全球、多中心、随机、开放标签的III期临床试验，用以评估Dato-DXd对比化疗药物多西他赛在治疗晚期或转移性NSCLC患者中的安全性和有效性。
预估入组590名患者，启动时间为2020年12月21日。
而像这样的三期临床试验，AZ为Dato-DXd安排了7个。
其中，4个针对肺癌的、3个针对乳腺癌。
别问，问就是信心。
新星TROP2
TROP2与上皮细胞粘附分子（EpCAM）同属TACSTD家族成员，TROP2和EpCAM作为高度免疫原性肿瘤相关抗原，对于靶向Trop2肿瘤治疗开发潜力较大。
TROP2通过几种信号传导途径调节肿瘤细胞的生长，侵袭和扩散：Ⅰ.通过膜内水解，内化胞内胞外结构域，调节细胞周期促进细胞增殖；Ⅱ.通过增加细胞溶质中的钙浓度而起钙信号转导作用促进癌细胞的生长和增殖等。
根据资料整理（注5），同样涉及TROP2靶点目前有6款candidates进入临床，其中Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）已经获批上市，适应症为：既往至少接受过2种系统治疗（其中至少一种治疗针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。
在这些candidates里面，不考虑引进的产品，仅仅国内的玩家就已经有4家了，其中四川科伦的速度最快，已经到了临床III期。
也因此，在这种压力下，AZ选择多线作战也就不仅仅是信心的问题了。
事实就是，大家都在发足狂奔，而一旦临床有一点点不太好的苗头，就算你是AZ，也是照样脚底抹油。
Party先开起来
根据不完全统计，我国已经有102家药企管线中包含ADC药物开发。
而这种火热，也造成了融资事件的高发，2020年达到峰值超过360亿元人民币。
同样的，在产品开发上面，国内biotech也选择了先把Party开起来，其中多禧生物的管线高达30条（一说20）！
如果假设大部分企业在融资时已经处于临床前阶段，那么大概在2025年左右可能会迎来ADC临床的高潮，甚至更早。
届时，ADC会不会复制PD-1/PD-L1当年的盛景，那还是值得期待的。
不过，靶点与单一的PD-1/PD-L1相比还是有相当的优势，期待不要全是郁金香，要百花齐放。
需要注意的是，ADC本身的机制是比较复杂的，除了抗体本身，还有linker和payload存在，这样就造成了ADC是一个复合物或者说是一个更为系统的工程。
如果没有对ADC整体原理的深入理解，那么很可能在各个阶段都会遇到挑战。
当然，最好这种挑战发生在临床前。
（完）
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注1：https://mp.weixin.qq.com/s/PETqUtf7yKbI02FhSu2atg注2：https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/datopotamab-deruxtecan-met-dual-primary-endpoint-of-progression-free-survival-in-patients-with-advanced-non-small-cell-lung-cancer.html注3：https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/astrazeneca-and-daiichi-sankyo-enter-collaboration-to-develop-and-commercialise-new-antibody-drug-conjugate.html#!注4：https://clinicaltrials.gov/study/NCT04656652注5：https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2022.108296
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