近年来，肿瘤医学进步非常迅速，新药争先公布阳性数据及获批上市。例如在短短一年半内中国就上市了7种PD1/PDL1免疫药物，肺癌常见靶点EGFR的靶向药也已达到6种。在这百家争鸣、群雄割据的时代，患者该如何慧眼识药，挑选出最适合自己的治疗药物？怎么看药物研发的关键数据？今天小编以朴实易懂的方式给大家讲解肿瘤药最关键、最常见的两项指标——PFS和OS。
PFS与OS的解读
2019/10/24
一直以来，PFS和OS是肺癌药物疗效判断的两大标准。但是关于肺癌晚期一线治疗，PFS更重要还是OS更重要一直存在争议。先来看看两者具体代表什么意思？
1.PFS（无进展生存期，Progression-free Survival）
指患者从随机分组到疾病进展或任何原因死亡的时间，就是患者通过治疗后病情没有进展或耐药的时间，一般PFS越长，意味着患者有质量的生存时间越长，活得越好。再通俗的说，PFS非常接近于患者朋友常问的服用某药能维持多久不复发，或是出现耐药时间。
临床价值：PFS是目前很多研究设置的主要观察指标或成为“主要研究终点”。在III期对照研究中，如果研究药物相比对照药物（一般用目前指南推荐的标准治疗药物）能延长PFS，表明药物能有效的延缓肿瘤的增大及转移，患者可以从该药治疗明显获益。
2.OS（总生存期，Overall Survival）
指患者从进入随机分组到研究中至患者因任何原因死亡的时间，就是患者通过治疗后活了多久：OS越长意味着患者活得越久。
临床价值：OS也是多项研究设置的主要观察指标。它除了受到治疗药物或研究药物的影响外，还会受到多种复杂因素的影响，比如患者耐药后的后续治疗方案影响，患者后续有无突发情况，患者身体素质等等。与PFS不同，OS更侧重于观察药物对肿瘤患者存活总时长的影响。
以下举个EGFR靶向药奥希替尼的FLAURA研究作例子，具体展示PFS、OS的解读。
FLAURA研究：奥希替尼以18.9个月的PFS获批适应症，时隔数年OS结果再佐证疗效
2019/10/24
FLAURA三期研究中纳入556例EGFR19del/L858R阳性的初治晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，随机分为奥希替尼组或标准治疗组（1代药吉非替尼/厄洛替尼）。研究采用交叉设计，接受1代靶向药患者在进展后，若T790M阳性，允许接受奥希替尼治疗。研究的主要终点为PFS。该研究将OS设置为关键次要研究终点。
2017年9月，FLAURA研究首次在ESMO大会上公布了PFS结果。奥希替尼组创下新高记录，中位PFS以18.9个月碾压1代EGFR靶向药（10.2个月）[1]。结果一公布，引起全球轰动，欢庆EGFR迎来历史性一刻。随后，FDA于2018年4月以神速批准奥希替尼用于EGFR阳性晚期NSCLC的一线治疗，PFS亮眼结果让奥希替尼一路高歌猛进。2019年年初，奥希替尼更是狂揽全球四大指南上EGFR一线优选推荐，获得美国NCCN、日本肺癌指南、ESMO指南及泛亚ESMO指南的一致认同，为EGFR治疗开启了新篇章。
时隔整整两年，在2019年ESMO大会上，FLAURA研究公布OS结果。奥希替尼治疗的患者中位OS得到明显延长（38.6 vs 31.9个月）[2]，证实了它在一线用还能增加患者生存时间。不过，此次OS公布的惊动及影响力度明显比PFS公布时来的小。
可能有人要问，OS与PFS哪个更为关键？更能作为药物选择的参考？我们再以FLAURA研究为主来看看两者特点及区别。
PFS与OS的不同
2019/10/24
1.两者受影响因素不同，针对性有差异
由于主要受研究药物影响，PFS结果可以观察到研究药物的直接疗效。OS跨越时间段长，除了研究药物，还受到患者在后续其他治疗药物的影响，并不能直接反映研究药物的真实疗效。在FLAURA研究中，由于允许交叉，1代TKI组的患者后续也有机会接受奥希替尼治疗及从中获益，31.8个月的OS贡献部分来自奥希替尼。
另外，在1代EGFR-TKI对比化疗的研究中，虽然可以取得PFS获益，但OS都没差异，这也是归根于研究交叉设计。
由于OS所涉及的影响因素复杂，所以应用到临床时要结合其他因素综合考虑，阳性结果不能100%改变临床实践。举个例子，Necitumumab在晚期肺鳞癌的临床试验中，OS 延长了约 1.6 个月[3]，但 2019 年指南已把它剔除了，专家认为这个药虽有统计学意义，但延长的 OS 有限，且因为费用和毒副反应导致临床使用少，因此没有临床意义。
2.PFS获益可以提高患者生存质量
肿瘤患者除了生存以外，还要关注生活质量。靶向或者免疫治疗药物，很多时候能够提高患者的生活质量，减少副作用、延缓症状恶化等，即使没有 OS 的获益，也可以改变临床实践，因为做到了让患者活的更好。
3.PFS延长能改变临床用药抉择
事实上，绝大多数的新药都是 PFS 结果揭晓的时候，就改变临床实践，具体表现为：获得适应症、进入治疗指南、临床大规模使用。特别是对于靶向药物，由于起效快速明朗、不拖尾，前期观察到可延长PFS就说明药物确实比标准方案更有效。因此，PFS是国内外靶向药物获批的金标准。
最典型的例子就是FLAURA研究，奥希替尼能显著延长PFS也说明它在一线使用可以有效延缓疾病进展，优于当时国际标准治疗方案，因而迅速获得FDA批准及指南推荐，成功改变了EGFR临床用药实践，影响力巨大，具体见下图[4-8]。
4. OS结果等待时间过长，会使大量患者丧失用药机会。
OS 的随访非常长。如果所有新药的上市、临床推广都要等 OS 数据，就很有可能耽搁好药上市，让更多患者失去了潜在的临床获益机会。况且，抗癌新药进展非常迅速，患者在治疗进展时会出组，有可能再参加了新药临床试验，患者参加的上一个药物研究OS会受到后一个新药治疗的干扰，导致有时候很难得出 OS延长的结果。如果每一款新药的临床推广都要等待 OS 结果出炉，延迟新药上市，会有多少患者因此错失救命药？近年来医学发展快速，新药新技术层出不穷，临床实践也需要与时俱进。国内外的药监部门不断推出优先审评、加速上市、突破性疗法认定等新政策，也正是基于这样的考虑。
另外，因队列交叉 PFS 延长但 OS 没有延长的临床研究，可以通过统计学校正（如删失法、RPSFT 法等），或真实世界数据对比可以重新证明药物的生存获益。
专家点评
2019/10/24
PFS和OS都是肿瘤药物研发过程中两项重点观察指标。PFS为药物治疗时肿瘤不出现进展的时间，即药物能带给患者多长时间的获益。此外，PFS也反映患者生活质量的时间，PFS越长以为着患者能获得更好，是现今大部分患者的理想要求。与PFS不同，OS观察患者自用药开始至死亡的时间，涉及了患者在研究药物治疗耐药后的后续方案及其他可影响生存的复杂因素。
两个指标的特征非常明确，临床上究竟哪个更重要？我认为需要根据研究设计方案及药物特性来进行判断。比如，靶向药物具有快速起效、耐药即发生进展的特性，这类药物在研究时主要观察的指标便是PFS。由于靶向药耐药后，前一种药物一般并不会影响后续药物的疗效，因此后续影响OS的因素大多不是源于研究药物，因此在许多靶向药研究得出PFS阳性结果时就已经足以改变临床实践，获得FDA或NMPA等国家批准上市及指南推荐，步入临床一线。再举一个例子，免疫药物起效慢、疗效缓和，并且一旦起效后便有可能产生具有拖尾效应，影响后续的生存。对于这类药物，OS的观察意义更大，能够全面反映患者是用该药治疗的最大获益。
PFS、OS是从不同角度去评估新药的疗效。有些人认为新药应该以延长患者生命为治疗目标，将OS作为疗效判断标准更重要；有些人觉得肿瘤患者本来就是在打长期战，与其让他们无质量的生存，不如提高PFS、减轻患者症状，提高生活质量。
我们来看看目前新药上市情况。为了让患者能够尽快的用到能潜在获益的新药，大多药物试验中一旦达到了主要研究终点PFS，全球各地药监局都会开始准备接受药物上市申请，而不是再等待OS的成熟。这是因为OS观察周期长，结果的公布需要耗费较长的时间。近年肿瘤医学发展节奏快速，临床时间也与时并进，等待过程中极有可能会损失了大量的潜在获益人群。就如以上的FLAURA研究所示，一线PFS的胜利让奥希替尼迅速获批适应症，逐步改变EGFR用药格局。当然，后续OS数据的公布也能进一步佐证新药的疗效，但OS受影响因素过多，在一些允许交叉用药的研究设计中，OS无法完全体现新药的优势。这也就是FDA能将PFS作为靶向药物上市主要评估标准的原因。
看了这里，相信大家对PFS及OS有了更加深入的认识，在选择药物时能根据现有研究数据做出更好的判断。
参考文献：
1. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med.2018
2. Suresh S Ramalingam, Jhanelle E Gray, Yuichiro Ohe, et al. Osimertinib vs Comparator EGFR-TKI as First-line Treatment for EGFRm Advanced NSCLC(FLAURA):Final Overall Survival Analysis. 2019 ESMO
3. Thatcher N, Hirsch FR, Luft AV, et al. Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone as first-line therapy in patients with stage IV squamous non-small-cell lung cancer (SQUIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet Oncol.2015
4. Caicun Zhou, Yi-Long Wu, Gongyan Chen, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802):a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study.Lancet Oncol.2011
5. Masahiro Fukuoka, Yi-Long Wu, Sumitra Thongprasert, et al. Biomarker Analyses and Final Overall Survival Results From a Phase III, Randomized, Open-Label, First-Line Study of Gefitinib
Versus Carboplatin/Paclitaxel in Clinically Selected Patients With
Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer in Asia (IPASS).JCO.2011
6. First-line icotinib versus cisplatine/pemetrexed plus pemetrexed maintenance therapy in lung adenocarcinoma patients with sensitizing EGFR mutation.2016 ASCO Abstract 9041
7. Yi-Long Wu, Caicun Zhou, Cheng-Ping Hu, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial.Lancet Oncol.2014
8. Yi-Long Wu, Ying Cheng, Xiangdong Zhou, et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung
cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial.Lancet Oncol. 2017
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