肺癌丨精准医疗，脑实质转移治疗策略

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2022年2月，国家癌症中心发布的全国癌症统计数据（为2016年登记资料）显示[1]，我国肺癌的发病人数已经达到了82.8万，约占所有癌症患者中的20.37%；死亡人数为65.7万，约占27.22%。脑部是肺癌最常见的远处转移部位之一，出现脑转移预后差，自然平均生存时间仅为1-2个月；不过随着治疗水平的提高，患者生存时间不断延长。因此，脑转移的预防和治疗就成为肺癌全程管理中极其重要的一环。

基本情况

流行病学：以脑实质转移为主，脑膜转移少见，但预后更差。肺癌脑转移发生率较其他恶性肿瘤高，约20-65%的患者会在病程中出现。SEER数据称，非转移性腺癌、鳞癌、大细胞癌脑转移发生风险分别为11%、6%、12%。小细胞肺癌首诊时发病率即为10%，存活2年以上患者发生率达60-80%。

临床表现：1）颅内压增高：主要为头痛、呕吐、视神经乳头水肿三大主征，以及伴随其他神经症状。2）局灶性症状和体征，转移至不同部位而产生不同定位的症状和体征。

辅助检查：头颅磁共振成像（MRI）是首先；由于正常脑组织对18F-FDG呈高摄取，故FDG PET-CT对脑转移瘤尤其是小的脑转移灶不敏感。其他如头颅CT，腰穿、脑脊液检查(尤其脑膜转移患者出现脑脊液压力增高、蛋白含量增高)，肿瘤标志物，脑脊液基因检测。

靶向治疗

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放射治疗-不可或缺

一、WBRT，WBRT是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一，可以缓解肺癌脑转移患者的神经系统症状、改善肿瘤局部控制情况。WBRT对颅内亚临床病灶有一定的控制作用，但受正常脑组织剂量限制，难以根治颅内病变。主要适应证如下：

1）NSCLC脑转移患者立体定向放射外科治疗(SRS)失败后的挽救治疗；

2）＞3个病灶的NSCLC脑转移患者的初始治疗，联合SRS局部加量；

3）NSCLC颅内转移灶切除术后的辅助治疗；

4）广泛期SCLC伴有脑转移的患者，无论是否有症状，也无论转移病灶多少，均可行WBRT；SCLC脑转移首选WBRT，主要是多发脑转移的发生率高；SCLC患者既往接受过PCI治疗，之后出现多发脑转移，可慎重再次选择WBRT。

二、SRT，脑转移 SRT 治疗包括 SRS、分次立体定向放射治疗（FSRT）、大分割立体定向放射治疗（HSRT）。主要适应症如下：

1）单发直径 4-5 cm 以下的转移瘤（SCLC 除外）的初程治疗；

2）≤4 个转移灶的初程治疗；

3）WBRT失败后的挽救治疗；

4）颅内转移灶切除术后的辅助治疗(颅内肿瘤具有难以完整切除的特性，单纯手术后极易复发)；

5）既往接受 SRS 治疗的患者疗效持续时间超 6 个月，且影像学认为肿瘤复发而非坏死，可考虑再次SRS；局限的脑膜转移灶，可在 WBRT 基础上局部加量。

6）对于1-4个病灶的脑转移瘤，单纯SRT比单纯WBRT有生存优势，且能更好地保留认知功能；5-10个病灶，可以有条件的推荐SRT。

三、同步加量放疗，对不适合SRT但预期生存时间仍较长的患者，可采用WBRT 联合转移灶同步加量的调强放疗技术（IMRT）。

外科手术治疗

手术可全部切除脑转移瘤，迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激。还可以获得肿瘤组织，明确病理诊断。另外，手术能通过切除全部肿瘤达到局部治愈。

适应症：脑转移患者均为晚期，手术应谨慎。

1）脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者，适合外科手术切除。虽为单发，但对放化疗敏感的病理类型，如 SCLC等可不首选手术。但当转移瘤和/或水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等危及生命的情况，应急诊手术，为下一步治疗争取机会。

2）多发脑转移瘤外科手术治疗目前尚存争议。一般认为，肿瘤数目 ≤3 个、若手术能完全切除，则能获得满意疗效；＞3个，首选WBRT/SRT，但如果出现肿瘤卒中、梗阻性脑积水等危及生命时应急诊手术。

3）肿瘤大小：肿瘤最大径＞3cm，一般不适合放疗，宜选择手术；＜5 mm，尤其位于深部（丘脑、脑干等）宜首选放疗或内科治疗；1-3 cm，则综合评估。

4）对于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤，原则上不首选外科手术。

化学治疗

由于血脑屏障的存在，颅内病灶化疗反应率低，化疗的疗效常不理想。目前，用于临床的化疗药物主要为培美曲塞、替莫唑胺等。

NSCLC

GFPC07-01研究：纳入初治NSCLC脑转移患者，应用标准剂量的顺铂联合培美曲塞方案化疗6个周期，化疗结束或者脑转移进展时进行WBRT，脑转移病灶的有效率（overall response rate, ORR）为41.9%，颅外病灶的ORR为34.9%，中位OS为7.4个月。

替莫唑胺单药

一项II期研究[2]：纳入30名既往接受过WBRT或全身化疗的NSCLC脑转移患者，接受替莫唑胺（150mg/m2 d1-5 q4w，如果没有观察到3/4级血液毒性，增加至200mg）。ORR为10%，其中2名完全缓解，疾病稳定为10%。

替莫唑胺联合WBRT

GLOT-GFPC研究（II期）[3]：50例非小细胞肺癌脑转移患者，接受替莫唑胺（200mg/m2 d1-5 q4w）+顺铂（75mg/m2 d1），最多6周期，然后序贯WBRT。ORR为16%，PFS为2.3个月，OS为5个月。

一项II期研究[4]：27名乳腺癌和非小细胞肺癌脑转移患者，接受WBRT（30Gy）同步替莫唑胺（75mg/m2 d1-10）；随后给予替莫唑胺（75mg/m2 d1-21 q4w），最多12个周期。ORR为48.1%，PFS为6个月，OS为8.8个月。

SCLC

化疗是SCLC脑转移患者综合治疗的一种有效手段。含铂的依托泊苷或伊立替康两药方案是SCLC患者的标准一线全身化疗方案，对颅内转移病灶也有一定的疗效。有研究显示，伊立替康联合卡铂化疗的颅内ORR(治疗应答率)为65％，依托泊苷联合顺铂化疗的颅内ORR为37％。因此，对于广泛期SCLC伴有无症状脑转移患者来说，可以优先采用全身化疗，在全身化疗结束后或脑转移进展时再考虑WBRT。

抗血管治疗

一项纳入17项研究的回顾性探索性分析显示[5]，脑转移肿瘤患者（包括乳腺癌、NSCLC、肾癌、结直肠癌）接受贝伐珠单抗治疗后的颅内出血发病率为0.8%-3.3%，且与对照组无显著差异，这表明贝伐珠单抗并未增加脑转移患者的颅内出血风险。

另一项针对伴脑转移NSCLC患者的系统文献综述也发现[6]，未治或经治的NSCLC脑转移患者接受贝伐珠单抗等抗VEGF靶向药物治疗后，颅内出血风险未显著增加。

BRAIN研究[7]：一项前瞻性非对照II期临床试验，在91例无症状脑转移非鳞NSCLC患者中分析了贝伐珠单抗治疗的效果及安全性。67例患者接受贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇一线治疗。结果显示，贝伐珠单抗方案一线治疗患者的中位PFS为6.7个月（95%CI:5.7-7.1），中位OS为16.0个月，ORR为62.7%。一线治疗相关不良反应均可控。

免疫治疗

因绝大多数肺癌免疫治疗的前瞻性临床研究均排除了脑转移患者，目前PD-1和PD-L1单抗治疗肺癌脑转移的研究多为回顾性分析，这些研究均显示了疗效。

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对症治疗

肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状，颅内高压的患者属于肿瘤急症，首先是积极给予脱水和利尿治疗以降低颅内压，可选择的药物包括甘露醇（20% ）、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素，尤其是地塞米松可减轻脑水肿、改善脑转移患者的生活质量，但不改善预后。

预  后

NSCLC脑转移患者的中位OS为7.0个月，在DS-GPA中，0-1分、1.5-2分、2.5-3分和3.5-4分NSCLC患者的中位OS分别为3.02、5.49、9.43和14.78个月。

参考文献

[1]Zheng RS, Zhang SW, Zeng HM, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016[J]. J Natl Cancer Cent, 2022, 2(1): 1-9. DOI: 10.1016/j.jncc.2022.02.002.

[2]Giorgio CG, Giuffrida D, Pappalardo A, et al. Oral temozolomide in heavily pre-treated brain metastases from non-small cell lung cancer: phase II study. Lung Cancer. 2005 Nov;50(2):247-54. doi: 10.1016/j.lungcan.2005.05.026. 

[3]Cortot AB, Gerinière L, Robinet G, et al. Phase II trial of temozolomide and cisplatin followed by whole brain radiotherapy in non-small-cell lung cancer patients with brain metastases: a GLOT-GFPC study. Ann Oncol. 2006 Sep;17(9):1412-7. doi: 10.1093/annonc/mdl146. 

[4]Addeo R, De Rosa C, Faiola V,et al. Phase 2 trial of temozolomide using protracted low-dose and whole-brain radiotherapy for nonsmall cell lung cancer and breast cancer patients with brain metastases. Cancer. 2008 Nov 1;113(9):2524-31. doi: 10.1002/cncr.23859.

[5]Besse B, Lasserre SF,Compton P, et al. Bevacizumab safety in patients with central nervous systemmetastases. Clin Cancer Res. 2010 Jan 1;16(1):269-78. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-2439.

[6]Sandler A, Hirsh V, ReckM, et al. An evidence-based review of the incidence of CNS bleeding with anti-VEGFtherapy in non-small cell lung cancer patients with brain metastases. LungCancer. 2012 Oct;78(1):1-7. doi: 10.1016/j.lungcan.2012.07.004.

[7]Besse B, Le Moulec S,Mazières J, et al. Bevacizumab in Patients with Nonsquamous Non-Small Cell LungCancer and Asymptomatic, Untreated Brain Metastases (BRAIN): A Nonrandomized,Phase II Study. Clin Cancer Res. 2015 Apr 15;21(8):1896-903. doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-2082.